Inhalační anticholinergika s dlouhodobýmúčinkem v léčbě asthma bronchiale

S. GENZOR

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy, FN a LF Univerzity Palackého, Olomouc

___

Použití anticholinergik s dlouhodobým účinkem (long acting muscarinic antagonist – LAMA) je logickým krokem v léčbě nedostatečně kontrolovaného astmatu, v případě neúčinnosti léčby kombinací inhalačním kortikosteroidem (IKS) a inhalačním beta2-agonistou s dlouhodobým účinkem (long acting beta2-agonist – LABA). Jejich přidání může zlepšit kontrolu nad astmatem a snížit frekvenci exacerbací. Robustná data ohledně efektivity tiotropia v léčbě astmatu podporují myšlenku možného použití jiných LAMA v léčbě astmatu. Studie TRIMARAN, TRIGGER, IRIDIUM a ARGON zkoumaly účinnost glykopyrronia s kombinací IKS a LABA, studie CAPTAIN testovala použití umeklidinia. Všechny jmenované studie prokázaly, že i použití jiných LAMA, než tiotropia v léčbě astmatu je bezpečné a efektivní. Přidání LAMA do kombinace IKS/LABA dle studií TRIMARAN a TRIGGER snížilo frekvenci exacerbací a zlepšilo plicní funkce u sledovaných pacientů. Studie TRIGGER a ARGON prokázaly non-inferioritu fixní trojkombinace IKS/LAMA/LABA s použitím glykopyrronia ve srovnání s volnou kombinací obsahující tiotropium. Fixní trojkombinace může mít navíc potenciál ke zvýšení compliance pacientů.

Klíčová slova: těžké astma, LAMA, fixní trojkombinace

___

Bronchiální astma je různorodé onemocnění charakterizované chronickým zánětem a remodelací průdušek, spojenými s jejich hyperreaktivitou a variabilní, často reverzibilní, obstrukcí. Projevuje se opakovanými stavy hvízdavého dýchání, kašlem, dušností a svíráním na hrudi (doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu). V léčbě astmatu jsou na prvním místě inhalační kortikosteroidy (IKS), které jsou nejdůležitější pro udržení kontroly nad aktivitou onemocnění. V poslední době se do doporučených postupů dostává již v prvním kroku léčby astmatu kombinace s inhalačním beta2-agonistou s dlouhodobým účinkem (long acting beta2-agonist = LABA) [1,2]. Tato léčiva mají plný účinek po dobu 12 hodin, beta2-agonisté s účinkem 24 hodin jsou označována jako U-LABA (ultra-long acting beta2-agonist), neboli inhalační beta2-agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem. Další kroky léčby se dle aktuálně platných doporučených postupů Globální iniciativy pro léčbu astmatu řídí tíží onemocnění a fenotypem astmatu. V léčbě těžkého astmatu mají svoje místo i inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem (long acting muscarine antagonist = LAMA). Analogicky je v praxi používána i skupina inhalačních anticholinergik s ultra-dlouhodobým účinkem, tj. U-LAMA (ultra-long acting muscarine antagonist). Tyto jsou dle doporučení přidávány ke kombinaci IKS/LABA za účelem zlepšení ventilačních funkcí pacientů. Nejlepší evidence o účinnosti a bezpečnosti je v případě U-LAMA tiotropia [3]. V léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) jsou běžně užívána další (U)-LAMA, jako je glykopyrronium, umeklidinium a aklidinium [4]. Ukazuje se, že i tyto léky mohou být potenciálně přínosné v léčbě astmatu. Navíc jsou již dostupné fixní kombinace některých LAMA s LABA a IKS. Tento přehledový článek se zabývá aktuálními možnostmi inhalační léčby těžkého astmatu se zaměřením na kombinační léčbu s použitím LAMA.

___

Je dobře zdokumentováno, že cholinergní systém se podílí na patogenezi asthma bronchiale. Bloudivý nerv (n. vagus) vede svá pregangliová parasympatická vlákna do peribronchiálních ganglií, kde pomocí cholinergních synapsí dochází k převodu signálu do postgangliových neuronů vedoucích vlákna, která inervují dýchací cesty. Aktivita parasympatického systému je mediována pomocí muskarinových receptorů; převážně se jedná o receptory typu M1, lokalizovaných na parasympatických gangliích. Receptory M2 se nacházejí v blízkosti postgangliových synapsí a zprostředkují negativní feedback, čímž redukují uvolňování acetylcholinu. Receptory M3 se nacházejí na hladké svalovině a submukózních žlázkách; jejichž stimulací se zvyšuje tonus bronchiální svaloviny a zvyšuje sekrece hlenů [5].

Předpokládaných příčin zvýšené aktivity parasympatiku u astmatiků je několik: zvýšená exprese muskarinových receptorů, zvýšená koncentrace acetylcholinu na postgangliových synapsích a snížení koncentrace neuromodulátorů, snižujících cholinergní neurotransmisi. Typickou ukázkou této cholinergní hypersenzitivity je bronchiální hyperreaktivita na cholinergní analoga při bronchokonstrikčním testu (nejčastěji metacholin) [6]. Acetylcholin je produkován dále i epitelem dýchacích cest a dalších buněk jiného než neuroepitelového původu (např. eozinofily a mastocyty). V těchto případech lze mluvit o parakrinním či autokrinním účinku tohoto působku (v anglosaské literatuře tzv. non-neurogenic acetylcholine) [7].

Anticholinergní léky výše popsané procesy blokují. Jejich nejstarší zástupce – atropin – má účinky bronchodilatační, snižuje sekreci hlenů a snižuje bronchiální hyperreaktivitu [6]. Pro četné nežádoucí účinky se nyní v klinické praxi nevyužívá. Krátkodobě působící anticholinergika jsou používaná již od roku 1975, jejich efekt však trvá jen několik málo hodin [8]. Namísto toho byla vyvinuta inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem, která mají velmi dobrý bezpečnostní profil.

Dalším argumentem ve prospěch použití LAMA v léčbě astmatu jsou příznivé lékové interakce mezi LAMA, IKS a LABA. In vitro byly popsány synergické efekty beklometasonu a glykopyrronia – snížení M2 a M3 aktivity hladké svaloviny dýchacích cest [9]. Velmi silný synergistický efekt byl popsán rovněž v případě kombinace beklometason dipropionát + formoterol furoát + glykopyrronium (BDP/FF/Gly). Byla popsána aktivace intracelulárního glukokortikoidového receptoru a Gsα podjednotky G proteinu beta2-receptorů [10]. U LAMA bylo dále popsáno snížení hladiny interleukinu-4 produkovaného zejména bazofily, které vedlo nepřímo ke snížení eozinofilního zánětu [11]. Synergický účinek duální bronchodilatační léčby spočívá v ovlivnění tonu hladké svaloviny průdušek současnou stimulací beta2-receptorů a blokací M3 receptorů. Současně dochází ke vzájemnému ovlivnění intracelulárních signálních drah, a to zejména na úrovni vápníkem aktivovaných draslíkových kanálech a tyrozin kináz [12].

___

Tiotropium jako významný zástupce U-LAMA byl společně s celou lékovou skupinou iniciálně vyvinut k léčbě CHOPN. Je podáván inhalačně, vzhledem k dlouhému biologickému poločasu 1x denně, maximální bronchodilatační účinek je patrný za 3 hodiny [13]. Oproti ipratropiu má vyšší selektivitu k M3 receptorům a výrazně delší účinek [14].

Mangussen et al. [15] provedli randomizovanou studii na 472 pacientech s překryvným syndromem obstrukční plicní nemoci a astmatu. Tiotropium bylo u těchto pacientů přidáno do terapie k IKS (minimálně 1 rok užívání před zahájením studie). Autoři pozorovali zlepšení plicních funkcí a redukci používání úlevové medikace.

Peters et al. [16] publikovali studii na 210 pacientech s nedostatečnou kontrolou astmatu při užívání nízké dávky IKS (80 µg BDP 2x denně). Přidání tiotropia bylo v této práci superiorní ve srovnání s navýšením dávky BDP (160 µg 2x denně). Kombinace LAMA/IKS byla v této studii non-inferiorní k IKS/LABA (dle hodnoty FEV1 před podáním léků). Studie nehodnotila kombinaci IKS/LABA/LAMA. V následujících letech se objevil velký počet studií hodnotících efekt právě této kombinace ve srovnání s IKS/LABA a vznikaly četné metaanalýzy a systematické review, hodnotící význam těchto výsledků.  Kertsjens et al. [17] ve studii PrimoTinA prokázal efekt přidání tiotropia do kombinace IKS/LABA (800 µg budesonidu anebo jeho ekvivalent + LABA) ve snížení rizika exacerbace u pacientů s těžkým bronchiálním astmatem až o 21 % a nárůstu průměrné hodnoty FEV1 o 99 ml (celkem 912 pacientů). V navazující studii MezzoTinA [18] byla prokázána non-inferiorita tiotropia ve srovnání se salmeterolem v kombinaci s IKS. Studie měla 4 ramena: IKS (400-800 µg budesonid/ekvivalent) + tiotropium 2,5 µg – 1x denně; IKS + tiotropium 5µg – 1x denně; IKS + salmeterol 50 µg 2xdenně; placebo + IKS). Navýšení průměrné hodnoty FEV1 bylo v této studii při obou dávkách tiotropia signifikantně vyšší ve srovnání s terapií IKS + placebo (+140 ml pro tiotropium 5 µg; + 180 ml pro tiotropium 2,5 µg a + 114 ml pro salmeterol). Žádné závažné nežádoucí účinky nebyly detekovány. Výsledky potvrdila i systematická review Kew et al. [19], která prokázala význam přidání U-LAMA do kombinace IKS/LABA, zejména v redukci užívání systémových steroidů a záchranné medikace.

___

Glykopyrronium (Gly) je další z inhalačních dlouhodobě působících anticholinergik. Zajímavostí je, že inhalační použití nebylo původně u tohoto léku zamýšleno. První klinické zkušenosti s Gly jsou z šedesátých let minulého století, kdy se používal v léčbě vředové choroby, či v případě hyperhidrózy a nadměrné salivace [20]. V případě astmatu byla první studie, ovšem jen na několika málo pacientech, publikovaná v roce 1987 [21], kdy byl prokázán dvanáctihodinový bronchodilatační účinek. V inhalační formě získalo Gly v Evropské unii registraci pro léčbu CHOPN až v roce 2012. Oproti tiotropiu má rychlejší nástup účinku – plný bronchodilatační efekt lze očekávat již za 5–15 minut, účinek trvá dle dávky 12–24 hodin; při dávce 18 mcg, která se využívá v léčbě astmatu, je patrný plný účinek po dobu 12 hodin (v této dávce tedy patří mezi LAMA). Dávka více než 40 mcg již udrží plný účinek 24 hodin a v tomto dávkování se dosud využívá zejména v léčbě CHOPN (a lze jej v této indikaci řadit mezi U-LAMA).

___

Studie TRIMARAN a TRIGGER [22] zkoumaly efektivitu a bezpečnost fixní trojkombinace extrafine BDP/FF/Gly v léčbě astmatu. Jednalo se o klinické studie III. fáze klinického testování. TRIMARAN srovnával středně vysokou dávku IKS (2x denně fixní kombinace – 100 µg BDP + 6 µg FF + 10 µg Gly) u pacientů s nekontrolovaným astmatem (n = 1 155). Vstupní kritéria obou studií byly pre-bronchodilatační hodnota FEV1 méně než 80 % náležitých hodnot, reverzibilita obstrukce při bronchodilatačním testu salbutamolem o více než 12 % a současně 200 ml FEV1, nedostatečně kontrolované astma a 1 a více akutních exacerbací v předchozím roce (vyžadující použití systémových kortikosteroidů či vyšetření na oddělení urgentního příjmu anebo hospitalizaci). Vedlejší cíle studie byly pre-bronchodilatační hodnota FEV1 (týden 26) a počet středně těžkých a těžkých exacerbací za 52 týdnů sledování. Před začátkem studie byly všichni pacienti léčeni 2 týdny kombinací BDP+FF, poté již byly rozděleni dle randomizace do jednotlivých ramen. Studie TRIGGER měla podobný design, ale použitá dávka IKS byla vysoká (200 µg BDP + 6 µg FF + 10 µg Gly) (n = 1437). Tato studie navíc ještě zahrnovala rameno s kombinací 100 µg BDP/ 6 µg FF (fixně) + 5 µg tiotropia. Obě studie byly prospektivní, randomizované a multicentrické. Zásadní závěr obou studií je, že fixní trojkombinace BDP/FF/Gly signifikantně snižuje četnost středně těžkých a těžkých exacerbací (o 15 % ve studii TRIMARAN). Ve studii TRIGGER bylo zaznamenáno snížení četnosti těžkých exacerbací o 23 % (p=0,008). Předléková hodnota FEV1 byla v rameni s BDP/FF/Gly ve 26. týdnu sledování signifikantně vyšší ve srovnání s BDP/FF (+57 ml – TRIMARAN, p = 0,008; + 73ml – TRIGGER, p = 0,0025). Nebyly zaznamenány žádné rozdíly ve výskytu závažných nežádoucích účinků. Ve studii TRIGGER rovněž nebyly prokázané signifikantní rozdíly mezi kombinací BDP/FF/Gly a BDP/FF + tiotropium, a to jak ve smyslu zlepšení plicních funkcí a četnosti akutních exacerbací, tak i ve frekvenci nežádoucích účinků. Primární výsledky studií TRIMARAN a TRIGGER zobrazuje obrázek 1.

___

Obrázek 1: Primární cíle studií TRIMARAN a TRIGGER a jejich výsledky

a) Nárůst hodnoty FEV1 dle jednotlivých skupin; FEV1 = forced expiratory volume 1 s

b) Roční míra výskytu středních/těžkých exacerbací; RR = rate ratio (poměr výskytu mezi jednotlivými skupinami dle terapie) po adjustaci.

___

Studie IRIDIUM (n = 3092) [23] zkoumala efekt fixní trojkombinace mometason furoátu (MF)/indakaterolu (IND) a GLY ve srovnání s kombinací MF/IND a flutikazon/salmeterol. Pacienti ve studii měli nedostatečně kontrolované astma. Vstupní kritéria studie byly analogické s předchozími studiemi, stejně tak i cíle studie. Jak střední, tak i vysoká dávka MF ve fixní kombinaci s IND/GLY ve srovnání s flutikazon/salmeterol prokázala signifikantní redukci počtu středně těžkých (19 %, p = 0,041 a těžkých exacerbací (36 %; p <0,001). V počtu exacerbací nebyly signifikantní rozdíly mezi skupinou s MF/IND a MF/IND/GLY.

Analogicky se studií TRIGGER, studie ARGON [24] prokázala non-inferioritu fixní kombinace MF/IND/GLY ve srovnání flutikazon/salmeterol + tiotropium ve volné kombinaci.

Další LAMA v léčbě astmatu umeklidinium, aklidinium

Studie CAPTAIN [25] (n = 2439) srovnávala fixní kombinaci flutikazon/umeklidinium/vilanterol (Flu/Umec/Vil) s Flu/Vil u pacientů s nekontrolovaným středně těžkým a těžkým astmatem. Použita byla středně vysoká a vysoká dávka IKS (100-200 µg Flu). Fixní trojkombinace ve srovnání s IKS/LABA vedla ke zlepšení plicních funkcí ve 24. týdnu, ale nebyl prokázán signifikantní pokles počtu exacerbací. Ke snížení počtu exacerbací byla klíčová dávka IKS, kdy vysoká dávka IKS byla spojena s redukcí rizika exacerbace. Tento efekt byl patrný zejména v podskupině pacientů se zvýšeným počtem eozinofilů a zvýšenou koncentrací oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu.

Aklidinium zatím nemá dostupné klinické studie na lidech, které by sledovaly jeho účinek v případě léčby astmatu. Vzhledem k průkazům jeho účinnosti v experimentálních modelech však lze očekávat i jeho účinnost. Milara et al. [26] prokázali in vitro inhibici transformace fibroblastu na myofibroblast u lidských buněčných linií (předpoklad snížení bronchiální remodelace u astmatu). Navíc Damera et al. [27] potvrdili na myším modelu u aklidinia snížení bronchiální hyperreaktivity a eozinofilie.

___

Mezi možné skupiny astmatiků se zvýšenou pravděpodobností příznivé klinické odpovědi na terapii LAMA patří: pacienti s astmatem s fixovanou obstrukcí, s nočními projevy, s překrývajícím syndromem astma/CHOPN, (ex)kuřáci a podle některých autorů i pacienti s postižením periferních dýchacích cest.

Post-hoc analýza studií TRIMARAN a TRIGGER [28] identifikovala minimálně dvě skupiny pacientů, které z přidání LAMA do kombinace IKS/LABA profitovaly. Jednalo se zejména o pacienty s fixovanou bronchiální obstrukcí a o pacienty s výraznější postbronchodilatační reverzibilitou bronchiální obstrukce. Tyto zjištění mohou vyznívat kontradiktorně a paradoxně, ale jsou k tomu etiopatogenetické důvody. Skupina pacientů s větší reverzibilitou bronchiální obstrukce měla vyšší markery eozinofilního zánětu. Post-hoc analýza dokumentovala snížení frekvence exacerbací i pokles FeNO. Zde se můžou uplatnit příznivé lékové interakce kombinace IKS/LAMA/LABA i samotná aktivita LAMA v potlačení eozinofilního zánětu. Druhá skupina s výraznějším benefitem z fixní trojkombinace IKS/LABA/LAMA – pacienti s fixovanou bronchiální obstrukcí měli signifikantně výraznější snížení počtu akutních exacerbací (obrázek 2) i výraznější zlepšení plicních funkcí. U této skupiny pacientů byl prokázán pokles frekvence exacerbací bez ohledu na roční období.

___

Obrázek 2: Výsledky post-hoc analýzy studií TRIMARAN a TRIGGER – u pacientů s fixovanou bronchiální obstrukcí (persistant airflow limitation = PAL) je signifikantně výraznější redukce počtu exacerbací. RR = rate ratio (poměr výskytu mezi jednotlivými skupinami dle terapie).

___

Jelikož LAMA je léková skupina původně určená k terapii CHOPN, lze jistě očekávat dobrou účinnost také u pacientů s překryvným syndromem astma/CHOPN [29]. Příčinou může být časté kouření u této skupiny astmatiků. Na základě dat z myšího modelu [30] se lze domnívat, že účinky kouření kromě zvýšeného neutrofilního zánětu zahrnují i aktivaci cholinergního systému (nikotinem), a to dominantně přes M3 receptory. Sprio et al. [31] ve své observační studii na 521 pacientech s astmatem prokazují význam LAMA, zejména v terapii pacientů s historií kuřáctví 10 a více balíčkoroků.

Noční projevy astmatu jsou u pacientů s těžkým astmatem poměrně časté. Větší aktivita parasympatického nervového systému v nočních hodinách je považována za jednu z příčin nočních projevů u astmatiků. Podle Skloota [32] má tato skupina pacientů zvýšenou pravděpodobnost pozitivní odpovědi na LAMA.

Postižení periferních dýchacích cest, v anglosaské literatuře často pod názvem small airway disease, je specifický fenotyp postižení u bronchiálního astmatu. Tato skupina pacientů může být značně symptomatická, přičemž ovlivnění klinických projevů je často obtížné. Navíc prevalence small airway disease u pacientů s asthma bronchiale dosahuje 26 % (u pacientů skupiny GINA 1) až 72 % (GINA 5) [33]. Při hodnocení pomocí oscilometrie je prevalence ještě vyšší – 54 % u GINA1 a až 91 % u GINA 5. Lipworth et al. [34] u této skupiny pacientů doporučují preferenční podávání inhalačních preparátů s extrafine velikostí částic (vzhledem k potřebě distribuce léčiva do periferie dýchacích cest).

Používání jednoho inhalátoru namísto dvou, anebo tří léčebný režim zjednodušuje. V případě CHOPN bylo prokázáno zlepšení compliance u pacientů na fixní trojkombinaci, což se promítlo v lepší účinnosti léčby v klinické praxi [35]. Přesto, že data o compliance při použití fixní trojkombinace u astmatiků zatím nejsou k dispozici, se lze domnívat, že zde může být analogie.

___

LAMA představují léčebnou modalitu, která může zlepšit kontrolu nad astmatem a snížit frekvenci exacerbací. Kromě již zavedeného tiotropia budou v blízké budoucnosti dostupné preparáty s jinými účinnými látkami – glykopyrronium a umeklidinium. Tyto látky, které zatím nejsou konvenčně v léčbě astmatu používané, jsou navíc dostupné ve fixní kombinaci s LABA a IKS. V případě středně těžkého a těžkého astmatu je léčba fixní trojkombinací vysoce efektivní, jak prokazují studie TRIMARAN, TRIGGER, IRIDIUM, ARGON a CAPTAIN. Specifická skupina pacientů, u které lze očekávat dobrý efekt léčby, je astma s fixovanou obstrukcí, dále pacienti s nočními projevy astmatu, (ex)kuřáci a pacienti s postižením periferních dýchacích cest. V poslední jmenované skupině, která je navíc v případě astmatu vysoce prevalentní, je velmi výhodné použití extrafine velikosti částic. Fixní trojkombinace může mít navíc potenciál ke zvýšení compliance pacientů. Léčba astmatu u každého pacienta má vést na prvním místě ke zvýšení kvality života. Musí být cílena na potřeby jednotlivých pacientů.

___

Teřl M, Čáp P, Dvořáková R et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu. Dostupné online na: http://www.pneumologie.cz/guidelines

Global strategy for asthma management and prevention. Dostupné online na: 2020. https://ginasthma.org/

Papi A, Fabbri LM, Kerstjens HA et al. Inhaled long-acting muscarinic antagonists in asthma – A narrative review. Eur J Intern Med 2021; 85:14-22.

Lipari M, Kale-Pradhan PB, Wilhelm SM. Dual – Versus Mono – Bronchodilator Therapy in Moderate to Severe COPD: A Meta-analysis. Ann Pharmacother 2020; 54(12):1232-1242.

Satia I, Nagashima A, Usmani OS. Exploring the role of nerves in asthma; insights from the study of cough. Biochem Pharmacol 2020; 179:113901.

Bossé Y, Chin LYM, Paré PD et al. Adaptation of airway smooth muscle to basal tone relevance to airway hyperresponsiveness. Am J Respir Cell Mol Biol 2009; 40:13-18.

Cazzola M, Puxeddu E, Matera MG et al. A potential role of tripple therapy for asthma patients. Expert Rev Respir Med 2019; 13:1079-1085.

Petrie GR, Palmer KNV. Comparison of aerosol iptratropium bromide and salbutamol in chronic bronchitis and asthma. Br Med J 1975; 1:430-432.

Cazzola M, Calzetta L, Rogliani P et al. Interaction between corticosteroids and muscarinic antagonists in human Airways. Pulm Pharmacol Ther 2016; 36:1-9.

Rogliani P, Matera MG, Facciolo F et al. Beclomethasone dipropionate, formoterol fumarate and glycopyrronium bromide: synergy of triple combination therapy on human airway smooth muscle ex vivo. Br J Pharmacol 2020; 177:1150-1163.

Matsuyama, T, Machida, K, Motomura, Y et al. Long‐acting muscarinic antagonist regulates group 2 innate lymphoid cell‐dependent airway eosinophilic inflammation. Allergy 2021; E-pub ahead of print, doi:10.1111/all.14836

Calzetta L, Matera MG, Cazzola M. Pharmacological mechanisms leading to synergy in fixed-dose dual bronchodilator therapy. Curr Opin Pharmacol 2018; 40:95-103.

Hohlfeld J, Sharma A, van Noord J et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tiotropium solution and tiotropium powder in chronic obstructive pulmonary disease. The Journal of Clinical Pharmacology 2014; 54:405-414.

Moulton BC, Fryer AD. Muscarinic receptor antagonists, from folklore to pharmacology; finding drugs that actually work in asthma and COPD. Br J Pharmacol 2011; 163(1):44-52.

Magnussen H, Bugnas B, van Noord J et al. Improvements with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma. Respir Med 2008; 102(1):50-56.

Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Asthma Clinical Research Network. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2010; 363(18):1715-1726.

Kerstjens HAM, Engel M, Dahl R et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012; 367:1198-1207.

Kerstjens HAM, Casale TB, Bleecker ER et al. Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials. Lancet Respir Med 2015; 3:367-376.

Kew KM, Dahri K. Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) added to combination long-acting beta2-agonists and inhaled corticosteroids (LABA/ICS) versus LABA/ICS for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev 2016; 1:CD011721.

Kaye MD, Beck P, Rhodes J, Sweetnam PM. Gastric acid secretion in patients with duodenal ulcer treated for one year with anticholinergic drugs. Gut 1969; 10(10):774-778.

Walker FB 4th, Kaiser DL, Kowal MB, Suratt PM. Prolonged effect of inhaled glycopyrrolate in asthma. Chest 1987; 91(1):49-51.

Virchow JC, Kuna P, Paggiaro P et al. Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two double-blind, parallel-group, randomised, controlled phase 3 trials. Lancet 2019; 394(10210):1737-1749.

Kerstjens HAM, Maspero J, Chapman KR et al. IRIDIUM trial investigators. Once-daily, single-inhaler mometasone-indacaterol-glycopyrronium versus mometasone-indacaterol or twice-daily fluticasone-salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (IRIDIUM): a randomised, double-blind, controlled phase 3 study. Lancet Respir Med 2020; 8(10):1000-1012.

Gessner C, Kornmann O, Maspero J et al. Fixed-dose combination of indacaterol/glycopyrronium/mometasone furoate once-daily versus salmeterol/fluticasone twice-daily plus tiotropium once-daily in patients with uncontrolled asthma: A randomised, Phase IIIb, non-inferiority study (ARGON). Respiratory Medicine 2020; 175:106186.

Lee LA, Bailes Z, Barnes N et al. Efficacy and safety of once-daily single-inhaler triple therapy (FF/UMEC/VI) versus FF/VI in patients with inadequately controlled asthma (CAPTAIN): a double-blind, randomised, phase 3A trial. Lancet Respir Med 2021; 9(1):69-84.

Milara J, Serrano A, Peiró T et al. Aclidinium inhibits human lung fibroblast to myofibroblast transition. Thorax 2012; 67:229-237.

Damera G, Jiang M, Zhao H et al. Aclidinium bromide abrogates allergen-induced hyperresponsiveness and reduces eosinophilia in murine model of airway inflammation. Eur J Pharmacol 2010; 649(1-3):349-53.

Singh D, Virchow JC, Canonica GW et al. Determinants of response to inhaled extrafine triple therapy in asthma: analyses of TRIMARAN and TRIGGER. Respir Res 2020; 21(1):285.

Ding B, Small M. Treatment trends in patients with asthma-COPD overlap syndrome in a COPD cohort: findings from a real-world survey. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 12:1753-1763.

Kistemaker LE, Bos IS, Hylkema MN et al. Muscarinic receptor subtype-specific effects on cigarette smoke-induced inflammation in mice. Eur Respir J 2013; 42(6):1677-1688.

Sprio AE, Ciprandi G, Riccardi E et al. The influence of smoking on asthma in the real-life. Respir Med 2020; 170:106066.

Skloot GS. Nocturnal asthma: mechanisms and management. Mt Sinai J Med 2002; 69(3):140-147.

Postma DS, Brightling C, Baldi S et al. Exploring the relevance and extent of small airways dysfunction in asthma (ATLANTIS): baseline data from a prospective cohort study. Lancet Respir Med 2019; 7(5):402-416.

Lipworth B, Manoharan A, Anderson W. Unlocking the quiet zone: the small airway asthma phenotype. Lancet Respir Med 2014; 2(6):497-506.

Halpin DM, Worsley S, Ismaila AS et al. INTERPRID: Clinical effectiveness of once-daily single-inhaler fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol versus multiple-inhaler therapy in usual clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 2020; 201:A4313.

Došlo: 28. 4. 2021

Adresa:

MUDr. Samuel Genzor

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy

FN a LF Univerzity Palackého Olomouc

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

Česká republika

e-mail: samuel.genzor@fnol.cz