Přednáška Trojí síla v léčbě astmatu

Kazuistika 1

Muž narozený v roce 1971 měl v anamnéze typický alergický pochod, se vznikem atopického ekzému ve 2 letech věku, následným postupným rozvojem bronchiálního astmatu ve 4 letech (s progresí od r. 2014) a alergické rinokonjunktivitidy v předškolním věku. V jeho rodinné anamnéze se vyskytuje astma také u sestry a atopická dermatitida u 5leté dcery. Pacient je nekuřák, rekreačně se věnuje badmintonu, pracuje v prodejně pro chovatele zvířat a sám chová venku 2 psy, lékové alergie neuvádí. Astma bylo vyhodnoceno jako lehké, alergické eosinofilní, v sezóně trav středně těžké, bez indukce kyselinou acetylsalicylovou/nesteroidními antiflogistikami (ASA/NSA). Do 15 let užíval IKS/LABA, postupně podstoupil léčbu sublingvální imunoterapií (SLIT) na pyly trav a alergen kočky. V péči alergologa/imunologa byl od dětství do 15 let, poté chodil na kontroly jen nepravidelně. V adolescenci přiznával nízkou adherenci k léčbě. Do 30 let hodnotil pacient průběh alergické rinokonjunktivitidy i astmatu jako zvládnutelný.

Od 30 let se u něj začala zvyšovat spotřeba úlevové medikace, objevila se dušnost po fyzické zátěži, opakované respirační infekce a zvýšená nemocnost. Došlo k progresi sezónních astmatických projevů (zejména březen, duben), pacient omezil sport a současně se přidaly rodinné nároky, zejména kvůli stavbě rodinného domu. V rámci nepravidelné péče u specialisty byl do léčby přidán antagonista leukotrienů a byla zvýšena dávka IKS/LABA. V průběhu roku 2014 zaznamenán výskyt exacerbací, pacient proto léčen 2× systémovými kortikosteroidy. V letech 2016–2017 astma dál nekompenzované a pacient podstoupil další 3 pulsy systémové kortikoterapie, včetně hospitalizace s potřebou infuzní léčby. V roce 2017 bylo pacientovi doporučeno vyšetření v ÚKIA FN Hradec Králové pro těžké nekompenzované alergické eosinofilní astma s hodnotami FEV1 42–62 % normální hodnoty, FeNO 55–110 ppb a s potvrzeným gastroesofageálním refluxem. Pacient popisuje taky depresivní ladění z důvodu nedostatečné kontroly nad svou nemocí.

Při vyšetření byla potvrzena obstrukční ventilační porucha s reverzibilitou při bronchodilatačním testu o 13 %, hladina FeNO 98 ppb a CT hrudníku neukázalo žádný patologický nález. I přes maximální terapii (IKS/LABA, theofylin a antileukotrieny) nebylo astma dostatečně kompenzováno a v testu kontroly astmatu (TKA) pacient dosahoval 12–15 bodů. Pacient splnil indikace k léčbě anti‐IgE protilátky a byl mu nasazen omalizumab v dávce 450 mg každé 4 týdny. Pacient dobře reagoval na nasazenou biologickou léčbu a postupně mu byl vysazen antagonista leukotrienů, theofylin a snížena dávka IKS/LABA.

Změna stavu nastává v listopadu 2021 s respirační infekcí a v únoru 2022 s infekcí covidu‐19, kdy byly obě zhoršení zaléčené pulsem systémových kortikosteroidů. Z důvodu zhoršení stavu opětovné navýšení dávky IKS/LABA a přidání theofylinu do terapie. Přesto bylo dosaženo pouze částečné kompenzace astmatu.

V rámci dalšího postupu bylo rozhodnuto ponechat biologickou léčbu a přidat do terapie fixní trojkombinaci Trimbow® (beklomethason dipropionát 87 μg, formoterol fumarát 5 μg a glykopyronium 9 μg – BDP/FF/ GLY) s dávkováním 2 × 2 vdechy. Přípravek Trimbow® je indikován k léčbě astmatu

u dospělých, jejichž stav není dostatečně kompenzován udržovací kombinovanou léčbou IKS/ LABA, a kteří v posledním roce prodělali nejméně 1 exacerbaci. Trojkombinační léčba BDP/FF/ GLY nabízí kontrolu zánětu díky působení IKS a duální bronchodilatační účinek, který zajišťuje bronchodilataci díky dlouhodobě působícímu muskarinovému antagonistovi – glykopyroniu (LAMA) a díky LABA – formoterolu. Přípravek Trimbow® se používá ve 4. a 5. kroku léčby astmatu dle GINA doporučení.

První LAMA tiotropium bylo pro léčbu astmatu schváleno GINA poprvé v roce 2014. Jedná se o anticholinergikum s ultradlouhým účinkem používané k léčbě středně těžkého až těžkého astmatu, které se kompetitivně a reverzibilně váže na muskarinové receptory M1 v parasympatických gangliích a M3 v hladké svalovině bronchů. Glykopyronium, novější látka ve skupině LAMA, přitom vykazuje až 5násobně vyšší selektivitu k M1 a M3 receptorům v porovnání s M2 receptory, což je výhodná vlastnost z hlediska snášenlivosti léčby (1). Studie TRIMARAN a TRIGGER prokázaly pozitivní vliv trojkombinace BDP/FF/GLY na snížení výskytu středně těžkých a těžkých exacerbací astmatu po dobu 52 týdnů. Také byly zlepšené plicní parametry jako FEV1 ve 26. týdnu ve srovnání s duální léčbou. Taktéž pacienti se zvýšenou hladinou eozinofilů výrazně profitovali z této trojkombinační léčby (2, 3).

Synergistický efekt tří účinných látek obsažených v přípravku Trimbow® na zánět a bronchiální obstrukci byl prokázán v in vitro studiích v malých i velkých dýchacích cestách (4).

Po nasazení fixní trojkombinace bylo pozorováno klinické zlepšení, pacienti jsou stabilní a astma kompenzované. Zmiňované studie prokázaly, že přidání LAMA do terapie astmatu je bezpečné, není provázeno nárůstem nežádoucích účinků v porovnání s duální léčbou či volnou trojkombinací a tento postup oddaluje potřebu aplikace systémových kortikosteroidů (2, 5).

Z praktického pohledu je pro nasazení této fixní trojkombinace nutné, aby měl pacient v dokumentaci zaznamenanou alespoň 1 exacerbaci astmatu v posledním roce. Pacient ale nemusí být hospitalizován, stačí záznam o zhoršení onemocnění podložený nasazením systémových kortikosteroidů min. na 3 dny. Je nezbytné poučit pacienty o správné inhalační technice a doporučeném dávkování: 2 × 2 vdechy/den. Po první inhalované dávce může pacient chvíli počkat (cca 1–2 min) a až pak inhalovat druhou dávku. Důležité je taky zadržet dech aspoň na 5 s po inhalaci dávky. Tyto kroky vedou k lepší distribuci léčiv do bronchiálního stromu. Dávkování nelze snižovat na 2 × 1 vdech (6).

Kazuistika 2

Druhou pacientkou je 49letá žena pracující jako zdravotní sestra. Rodinná anamnéza bez zásadních informací, pacientka trpí algickým vertebrogenním syndromem. Od 20 let pozorovala nepravidelnou vodnatou sekreci z nosu a obtěžující nosní hyperreaktivitu, pro kterou

vyhledala v 28 letech alergologa. Pracoviště stanovilo diagnózu vazomotorické rýmy spojenou s drážděním dezinfekčních přípravků na pracovišti. Postupně ale došlo k zhoršování nosní reaktivity i průchodnosti a ve věku 32 let byly při vyšetření na ORL diagnostikovány nosní polypy. Pacientce byly nasazeny IKS s variabilní odpovědí nosní průchodnosti, ovšem ve 40 letech bylo nutné chirurgické odstranění polypů (funkční endoskopická endonazální chirurgie). Od 44 let pacientka pozorovala občasnou dechovou tíseň, pokašlávala a ve 45 letech prodělala těžší virovou infekci, kdy se po užití 2 tablet ASA (postupně 2× 500 mg) do 60 min projevila profuzní rinorea, podráždění spojivek, zrudnutí krku a hlavy, kašel a dušnost s pískoty. Po transportu na lékařskou pohotovost byly intravenózně podány systémové kortikosteroidy a salbutamol přes spacer.

Pacientka byla následně vyšetřena v ÚKIA FN Hradec Králové, kde byla v roce 2018 stanovena diagnóza středně silného eosinofilního nealergického astmatu vzniklého v dospělosti. Zjištěna byla lehká obstrukční ventilační porucha, bez významné reverzibility při bronchodilatačním testu. Taky byl potvrzen eosinofilní zánět (FeNO 112 ppb) a podíl intolerance NSA. Pacientce byla nasazena terapie IKS/LABA (flutikason furoát/

vilanterol 184/92 μg) s dobrou terapeutickou odpovědí.

V prosinci 2021 pacientka prodělala akutní bronchitidu, s postinfekční exacerbací astmatu a byla zaléčena systémovými kortikosteroidy. Pro neuspokojivý vývoj astmatu a progresi ventilačních ukazatelů byla nasazena trojkombinace indakaterol 150 μg, glykopyronium 63 μg a mometason 160 μg. Na následné kontrole po 2 měsících ale nedošlo ke zlepšení stavu a pacientka uváděla intoleranci v podobě dráždění ke kašli. Proto byla pacientce nasazená trojkombinace Trimbow® (BDP/FF/GLY) v dávkování 2 × 2 vdechy. Další kontrola po 12 týdnech léčby prokázala, že došlo k vymizení pokašlávání, k vzestupu bodů v TKA dotazníku čili ke zlepšení symptomů onemocnění, k dobré toleranci léku a ke spokojenosti pacientky, které vyhovuje tento léčebný režim.

Je třeba uvést, že jde o 2 rozdílné koncepty trojkombinací v léčbě astmatu s odlišným inhalačním systémem, kombinací léčivých látek, dávkováním i o rozdílnou velikost částic. Dle SPC se liší také spektrum nežádoucích účinků a přímé srovnání těchto dvou kombinací zatím není k dispozici (6, 7).

Připravila MUDr. Zuzana Zafarová

LITERATURA

1. Krčmová I. Studie REACT jako důkaz dlouhodobé účinnosti alergenové imunoterapie u pacientů s respirační alergií. Re‐ media. 2022;32:380‐386.
2. Virchow JC, Kuna P, Paggiaro P, et al. Single inhaler extra‐ fine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two double‐blind, parallel‐group, randomised, controlled phase 3 trials. Lancet. 2019;394(10210):1737‐1749.
3. Singh D, Virchow JC, Canonica GW, et al. Determinants of response to inhaled extrafine triple therapy in asthma: ana‐ lyses of TRIMARAN and TRIGGER. Respir Res. 2020;21(1): 85.
4. Rogliani P, Matera MG, Facciolo F, et al. Beclomethaso‐ ne dipropionate, formoterol fumarate and glycopyrroni‐ um bromide: Synergy of triple combination therapy on hu‐ man airway smooth muscle ex vivo. Br J Pharmacol. 2020 Mar;177(5):1150‐1163.
5. Papi A, Virchow JC, Singh D, et al. Extrafine triple therapy and asthma exacerbation seasonality: TRIMARAN and TRIGGER post hoc analyses. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(1):262‐265.e2.
6. [Internet]. SPC TRIMBOW. Available from: https://www.sukl. cz/modules/medication/detail.php?kod=0222382.
7. [Internet]. SPC ENERZAIR BREEZHALER. Available from: https://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?‐ code=0249767 & tab=texts.