Nová terapeutická možnost u pacientů s  těžkým perzistujícím astmatem 

MUDr. Pavel Hrouda Centrum plicní endoskopie, Nemocnice Na Homolce, Praha 

PharmDr. Petra Šalamúnová, Ph.D. senior medical science liaison, Chiesi CZ, Praha 

Souhrn

Léčebnou strategii astmatu popisuje doporučený postup GINA (Global Initiative for Asthma), který je pravidelně aktualizován. Od roku 2019 mají v terapii astmatu své místo i dlouhodobě působící muskarinoví antagonisté včetně glykopyronia [1]. Určité skupiny astmatiků se střední/vysokou dávkou inhalačního kortikoidu v kombinaci s dlouhodobě působícím blokátorem β2-receptorů, kteří stále nemají dostatečnou kontrolu nad symptomy a stavem astmatu, mohou profitovat z přidání muskarinového antagonisty do terapie. Tato novodobá léčba vede k redukci počtu inhalátorů, což zjednodušuje užívání inhalační medikace pro pacienta. Níže uvedené kazuistiky blíže demonstrují profil středně těžkých a těžkých astmatických pacientů, kteří profitují z fixní trojkombinační léčby. 

Klíčová slova: asthma bronchiale, glykopyronium, fixní trojkombinace, exacerbace, adherence  

Acetylcholin hraje důležitou úlohu v patofyziologii astmatu, kde po navázání na muskarinové receptory, zejména na receptory M3, dochází k bronchokonstrikci, zvýšené sekreci hlenu, progresi zánětu a remodelaci dýchacích cest [2]. 

Dlouhodobě působící muskarinoví antagonisté (LAMA) blokují působení acetylcholinu, a proto získali své opodstatněné místo v terapii astmatu. Přidání LAMA v terapii tohoto onemocnění popisuje i doporučený postup Global Initiative for Asthma (GINA) 2022. Pro dospělé pacienty s astmatem je jednou z terapeutických možností přidání LAMA již od kroku 4; v kroku 5 je přidání LAMA uvedeno jako první možnost v preferované i alternativní cestě terapie [1]. Také pacienti s astmatem, kteří užívají terapii inhalačního kortikoidu s dlouhodobě působícím blokátorem β2-receptorů (IKS/LABA) a přesto nemají dostatečnou kontrolu onemocnění astmatu, můžou profitovat z přidání LAMA do terapie [3]. 

V terapeutickém režimu astmatu je kromě výběru vhodné terapie zásadní i adherence a správná inhalační technika u pacienta. Nejnovější poznatky uvádějí, že suboptimální adherence byla zaznamenána již u 30–70 % dospělých astmatiků [4]. Nedostatečná adherence může vést ke zhoršení stavu (exacerbaci) pacienta. Ke zvýšení adherence pacientů výrazně napomáhá redukce počtu inhalátorů a zohlednění pacientovy individuality (věk, manipulace s inhalátory, pochopení inhalačních kroků, inhalační manévr aj.) [5]. Avšak ke zhoršení onemocnění mohou přispět i jiné spouštěče, jako jsou komorbidity/medikace, psychosociální faktory, environmentální faktory a zvýšená hladina eozinofilů [6].  

Kromě toho GINA uvádí, že existuje 30–50 % astmatiků, kteří užívají terapii IKS/LABA a mají neúplnou kontrolu nad tímto onemocněním, i když mají dostatečnou adherenci k léčbě. V 10–25 % případů to vede k výskytu jedné a více exacerbací za rok [1, 7]. Následně tedy lékař může zvážit úpravu kontrolující medikace, například: 

přidání LAMA u pacientů s přetrvávajícími symptomy, jednou nebo více exacerbacemi v posledním roce při terapii IKS/LABA, zvláště pak u pacientů s perzistující bronchiální obstrukcí nezávisle na eozinofilním fenotypu; 

navýšení dávky IKS, které má největší smysl hlavně u pacientů s potvrzeným typem eozinofilního astmatu; 

přidání antileukotrienů, z čehož mimo jiné profitují pacienti při aspirinem indukovaném astmatu; 

krátkodobé/střednědobé podávání systémových kortikosteroidů nebo nízká dávka systémových kortikosteroidů při opakujících se exacerbacích navzdory maximalizované inhalační terapii; 

zvážení biologické terapie [8]. 

Zařazení LAMA do léčby astmatu bylo podpořeno na základě velkých registračních studií TRIMARAN a TRIGGER trvajících 52 týdnů. Primární cíle zahrnovaly zlepšení plicních funkcí v parametru FEV1 a redukci výskytu středně těžkých a těžkých exacerbací u pacientů užívajících fixní trojkombinaci beklometason dipropionát / formoterol fumarát / glykopyronium bromid (BDP/FF/GB) se střední dávkou IKS vs. fixní dvojkombinace BDP/FF. 

Ve studii TRIGGER bylo sledováno kromě výše uvedených ramen s vysokou dávkou IKS ještě třetí rameno, a to fixní dvojkombinace BDP/FF + tiotropium. U pacientů s astmatem užívajících fixní trojkombinaci došlo k signifikantnímu zlepšení plicních funkcí již v polovině studie (čili ve 26. týdnu) a během roku došlo k redukci výskytu těžkých exacerbací až o 23 %. Bylo potvrzeno i významné snížení výskytu středně těžkých exacerbací o 12 %. Non-inferiorita byla prokázána mezi fixní trojkombinací vs. BDP/FF + tiotropium [9]. 

Zajímavé je, že více než polovina astmatiků (57 % z 1 149 pacien­tů) v těchto studiích splnila kritéria perzistující bronchiální obstrukce, tzn. poměr FEV1/FVC < 70 % a s prokázanou bronchiální obstrukcí, kde ani po bronchodilatačním testu nedošlo k normalizaci. Post hoc analýza dat potvrdila, že u těchto pacientů došlo k redukci výskytu těžkých exacerbací až o 33,5 %. Tyto výsledky naznačují, že pacienti s perzistující bronchiální obstrukcí mohou výrazněji profitovat z přidání LAMA do terapie astmatu [10]. 

Při inhalaci fixní trojkombinace BDP/FF/GB se do bronchiálního stromu dostávají extra-fine částice (částice menší než 2 μm) a tím je zajištěno doručení léčiv až do periferních částí plic [3, 11]. Podání BDP/FF/GB v extra-fine aerosolu může být prospěšné i pro astmatiky, kteří mají častější výskyt exacerbací a nežádoucích účinků, jako jsou soor, iritace horních dýchacích cest nebo dysfonie způsobené navýšením dávky IKS. Díky formulaci léčiv do extra-fine částic je 2,5× snížena dávka BDP oproti větším částicím BDP (větším než 2 μm) [3]. U pacientů se předpokládá nižší dopad systémových nežádoucích účinků při takto redukované dávce. Užívání fixní trojkombinace je stanoveno na 2 vdechy 2× denně. Večerní dávka zabezpečuje pokrytí i nočních symptomů astmatu, protože tlumí aktivitu parasympatiku. Parasympatická aktivita je zvýšená u astmatických pacientů a projevuje se hlavně nad ránem [12, 13].  

Profil pacienta je důležitý pro správné nastavení léčby, což jde ruku v ruce s ochotou pacienta se léčit. Následující kazuistiky se zabývají profilací pacientů se středně těžkým a těžkým astmatem, rozborem jejich anamnézy, důkladným prozkoumáním výsledků včetně vyšetření plicních funkcí a volbou následného terapeutického přístupu. 

Kazuistika 1  

První kazuistika popisuje případ pacienta, muže narozeného v roce 1946. Prvně byl vyšetřen v roce 2005, a to rovnou za hospitalizace pro výrazné ataky noční a ranní dušnosti. Vstupně bez zásadních komorbidit, bez alergické anamnézy, zaměstnán v administrativě a od mládí pravidelný kuřák (minimálně 20 balíčkoroků). 

Subjektivně líčil několik let recidivující ataky noční a ranní dušnosti a kašle s vazbou na letní sezonu, vstupně dušnost i kašel výrazně akcentován v ranních hodinách, přes den zlepšení. Fyzikálně při vstupním vyšetření zcela normální nález, normosaturace. Laboratoř bez pozoruhodností, ale v diferenciálních rozpočtu 8 % eozinofilů. RTG nález v normě. 

Při funkčním plicním vyšetření byla přítomna středně těžká obstrukční ventilační porucha, bronchodilatační test byl pozitivní (hlavně ve smyslu výrazného nárustu PEF), ale ventilační porucha nebyla plně reverzibilní (obr. 1). Případ byl vstupně uzavřen jako velmi suspektní bronchiální astma v možném terénu CHOPN, nasazena klasická bronchodilatační a protizánětlivá terapie (prednison 40 mg denně na týden, salmeterol/flutikason 20/250 μg 2× denně). 

Obrázek č.1 Vstupní spirometrické vyšetření s pozitivním bronchodilatačním testem (rok 2005).

Při terapii jasné zlepšení klinického stavu, ústup subjektivních potíží, ale nedošlo zcela k normalizaci plicních funkcí. Při znalosti uvedených faktů (recidivující průběh s vazbou na roční období, eozinofilie, pozitivní bronchodilatační test aj.) byl pacient veden primárně pod diagnózou astma s podílem již fixované obstrukce (tedy jistě již složka CHOPN při nikotinismu). Pacient na dané terapii byl stabilní, bez potíží a přiznává horší compliance k terapii, aniž by docházelo k exacerbacím. Zanechal kouření. 

V roce 2015 je ale již evidentní zhoršení symptomů (námahová dušnost) a opakovaně lehké exacerbace zvládnuté pacientem v domácích podmínkách, do terapie bylo přidáno tiotropium 1× denně. Plicní funkce zůstávaly dlouhodobě stabilní až do roku 2018, kdy došlo k poklesu FEV1 přibližně na 50 % náležitých hodnot. Dochází k nárůstu hyperinflace a pacient začíná líčit zhoršení námahové dušnosti. V roce 2019 měl navzdory trojkombinační volné terapii opakovaně exacerbace s nutností systémové kortikoterapie (prednison v dávce 40 mg denně na 7–10 dnů), bez nutnosti hospitalizace. 

Pro zjednodušení léčby a dosažení co nejlepší compliance došlo k úpravě léčby na fixní inhalační trojkombinaci BDP/FF/GB (Trimbow 87/5/9 μg v dávce 2× 2). V mezidobí v rámci dispenzarizace byl v roce 2019 zachycen nález na rentgenu hrudníku ve smyslu několika oválných ložiskových stínů (obr. 2), doplněno CT, kde byl nález verifikován – vícečetná kulovitá ložiska velikosti do 12 mm (obr. 3). Jen největší z nich bylo lehce PET pozitivní.  

Obrázek č.2 Rentgenový snímek hrudníku pacienta z roku 2019; nález několika oválných ložiskových stínů. 

Obrázek č.3 Doplňující CT snímek hrudníku pacienta z roku 2019; nález verifikován – vícečetná kulovitá ložiska velikosti do 12 mm. 

Laboratoř bez pozoruhodností, autoprotilátky negativní, bronchoskopické vyšetření v normě včetně cíleného mikrobiálního vyšetření. Přistoupili jsme tedy k cílené biopsii ložiska pod CT, při emfyzematózní plicní přestavbě došlo k promptnímu rozvoji post­intervenčního pneumotoraxu s adekvátními symptomy včetně hyposaturace (obr. 4). Ještě na CT vyšetřovně byl zaveden jednorázový pleurální katetr Thoravent s jednocestným ventilem (obr. 5). 

Obrázek č.4 CT sken plic, bezprostřední pneumotorax vlevo po cílené plicní biopsii, infiltrát představuje postintervenční parenchymatózní hematom. 

Obrázek č. 5 Jednorázový pleurální katetr Thoravent s jednocestným ventilem. Ilustrační foto, zdroj: uresil.com. 

Velice záhy pak došlo k ústupu dušnosti i normalizace saturace. Další vývoj byl již příznivý, asi po 3 dnech byl drén odstraněn. Ve vzorku byla histologicky popsána nekróza nejasné etiologie. 

Vzhledem k celkovému stavu pacienta (významná obstrukční ventilační porucha, riziko pneumotoraxu při opakování biopsie, věk atd.) jsme rozhodli o postup watch-and-wait. Tento postup se ukázal jako smysluplný, neboť k aktuálnímu dni jsou ložiskové léze stabilní, bez progrese. Co se týče obstrukční ventilační choroby (ACOS), byla její tíže v letech 2019–2022 stabilní, pacient beze známek respirační insuficience. Pacient hodnotí danou terapii kladně, rozumí podstatě léčby a potvrzuje dobrou adherenci k léčbě. Pozitivně hodnotí redukci počtu inhalačních systémů. 

I nadále sice dochází k lehkým exacerbacím, které jsou zvládnuty vždy ambulantně, a to převážně selfmanagementem pacienta. Z uvedených studií máme data, která dokazují, že právě daná fixní kombinace inhalační terapie přináší pacientům s perzistující bronchiální obstrukcí redukci počtu exacerbací. Máme tedy opodstatněný důvod věřit, že bez dané léčby by progrese choroby i progrese počtu/tíže exacerbací byla u tohoto pacienta signifikantnější. Obstrukční ventilační choroba (ať již astma, nebo CHOPN) jen s částečně reverzibilní poruchou je onemocnění, které se v čase vyvíjí a zpravidla progreduje. Úkolem ošetřujícího alergologa či pneumologa je reagovat na takový vývoj a upravovat terapii v čase. 

Kazuistika 2  

Druhá kazuistika se týká pacientky narozené v roce 1938. V srpnu 2020 byla vyšetřena v naší plicní ambulanci, v té době jí tedy bylo 82 let. Pacientka se léčí pro průduškové potíže od roku 1980, dle anamnézy vedena jako astma, v dokumentaci uvedeno CHOPN s astmatem. Je nekuřačka, bez profesní zátěže. Trpí trvale na sezonní projevy polinózy. 

V době prvního vyšetření užívá duální fixní medikaci (olodaterol/tiotropium) plus antihistaminikum. Inhalační kombinaci ipratro­pium/fenoterol používá jako SOS medikaci, jinou terapii neužívá. Pacientka přichází s asi tříměsíční anamnézou popisující námahové zhoršení, ale také zhoršení v noci jako klidové dušnosti a záchvaty kašle. Funkčně jasně přítomná těžká obstrukční ventilační porucha (obr. 6) a navíc známky sinusitidy maxilárního sinu vlevo (obr. 8). Laboratoř v normě, rentgen hrudníku se známkami emfyzému, ale bez ložiskových změn a bez jiných pozoruhodností (obr. 7). FeNO zvýšené (65 ppb), v krevním obraze v bílé řadě zastoupeno 6 % eozinofilů. V souhrnu se jednalo o pacientku alergičku, vedenou s diagnózou astma, nyní s jasnými projevy protrahované exacerbace, a to celé při absenci protizánětlivé terapie. 

Obrázek č.6 Vstupní spirometrické vyšetření, kde je přítomna těžká obstrukční ventilační porucha. 

Obrázek č.7 Rentgenový snímek hrudníku pacientky se známkami emfyzému, ale bez ložiskových změn. 

Obrázek č.8 Rentgenový snímek vedlejší dutiny nosní vstupně s obrazem sinusitidy levého maxilárního sinu. 

Pacientce byla při první návštěvě upravena terapie – duální bronchodilatace vysazena, nově nasazena fixní dvojkombinace budesonid/formoterol 2× denně v dávce 320/9 μg, nazální steroid mometason a přidány systémové steroidy – prednison v dávce 40 mg vstupně a s postupně klesající dávkou na 3 týdny až do další kontroly. Při kontrole subjektivně zlepšení stavu, funk­čně prakticky normalizace ventilační poruchy (obr. 9), parametry se dostaly na dolní hranici normy vztažené k věku, a plná regrese zánětlivých změn v maxilárním sinu. Není tedy pochyb, že se jednalo o pacientku s minimálně středně těžkým alergickým eozi­nofilním astmatem s možným podílem již částečně fixované obstrukce.  

Obrázek č.9 Spirometrické hodnoty pacientky po krátké kúře systémovými kortikoidy, normalizace ventilační poruchy vzhledem k věku pacientky.

Pacientka zůstala na inhalační duální terapii IKS/LABA. Při kontrole v únoru 2021 líčí opět zhoršení ve smyslu dušnosti, ranního kašle, zahleněnosti. Došlo i ke zhoršení obstrukční ventilační poruchy. Vzhledem ke stupni potíží, věku a k recidivě exacerbace bylo do terapie přidáno LAMA (tiotropium). Při kontrole za měsíc (březen 2021) je pacientka spokojená, zlepšená, nicméně při cílených dotazech se jako problematická jeví adherence k několika inhalačním lékům. Navíc byla opodstatněná obava o preciznost inhalační techniky u různých inhalačních systémů. Proto při další kontrole byla nasazena fixní trojkombinace BDP/FF/GB v klasickém dávkování 2×2 [3]. Na této terapii je pacientka dosud. Při dané terapii jsou plicní funkce stabilní, nedochází ke klinicky významným exacerbacím, jež by vyžadovaly systémovou léčbu steroidy.  

Mezi kliniky často panuje dojem, že geriatrický pacient (tím spíše, pokud je exkuřák) s obstrukční ventilační poruchou má jednoznačně CHOPN. Často může dojít k omylu, právě tak jako u této konkrétní pacientky. Je důležité zdůrazňovat, že dominantní podstata choroby je eozinofilní astma, a tedy že pacient vyžaduje protizánětlivou léčbu. Pokud je i při správné terapii nadále přítomna třeba jenom lehká obstrukční ventilační porucha (může být dáno již fixací obstrukce při dlouhodobé neadekvátní terapii nebo podílem emfyzému) a pacient má symptomy či exacerbace, je vždy vhodné zvážit maximalizaci terapie přidáním LAMA, tak jako u naší pacientky. Lékem volby u starších nemocných je pak jistě fixní trojkombinace.  

Závěr 

Pro pacienty s astmatem, kde není dosaženo kontroly symptomů onemocnění nebo dochází k exacerbaci/exacerbacím na kombinační léčbě se střední/vysokou dávkou IKS/LABA, je další možností léčby nasazení fixní trojkombinace BDP/FF/GB. Výrazně z ní profitují astmatici s variabilitou plicních funkcí, s častějšími exacerbacemi a s perzistující bronchiální obstrukcí. Pro pacienty je benefitem i redukce počtu inhalátorů do jednoho inhalačního zařízení, což může zlepšit jejich adherenci k léčbě [14], jak bylo prokázáno i v uvedených kazuistikách. 

Literatura také na www.actamedicinae.cz/literatura 

Kontakt: MUDr. Pavel Hrouda | Centrum plicní endoskopie, Nemocnice Na Homolce | Roentgenova 37, 150 00 Praha 5 | e-mail: pavel.hrouda@homolka.cz 

1 2022 GINA Main Report. Global Initiative for Asthma – GINA. Dostupné z: https://ginasthma.org/gina-reports/, vyhledáno 18. 11. 2022. 

2 Gosens, R. – Gross, N.: The mode of action of anticholinergics in asthma. Eur Respir J, 2018, 52, s. 1701247. 

3 Trimbow, 87MCG/5MCG/9MCG INH SOL PSS 1X120 DÁV. Dostupné z: https://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?kod=0222383, vyhledáno 18. 11. 2022. 

4 Zaeh, S. E. – Ramsey, R. – Bender, B., et al.: The impact of adherence and health literacy on difficult-to-control asthma. J Allergy Clin Immunol Pract, 2022, 10, s. 386–394. 

5 Dekhuijzen, P. N. R. – Lavorini, F. – Usmani, O. S.: Patients’ perspectives and preferences in the choice of inhalers: the case for Respimat® or HandiHaler®. Patient Prefer Adherence, 2016, 10, s. 1561–1572. 

6 Bourdin, A. – Bjermer, L. – Brightling, Ch., et al.: ERS/EAACI statement on severe exacerbations in asthma in adults: facts, priorities and key research questions. Eur Respir J, 2019, 54, s. 1900900. 

7 Davis, J. – Trudo, F. – Siddall, J., et al.: Burden of asthma among patients adherent to ICS/LABA: A real-world study. J Asthma, 2019, 56, s. 332–340. 

8 Wenzel, S.: Treatment of severe asthma in adolescents and adults. https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-severe-asthma-in-adolescents-and-adults. 

9 Virchow, J. C., et al.: Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two double-blind, parallel-group, randomised, controlled phase 3 trials. Lancet, 2019, 394, s. 1737–1749. 

10 Singh, D., et al.: Extrafine triple therapy in patients with asthma and persistent airflow limitation. Eur Respir J, 2020, 56, s. 2000476. 

11 Usmani, O. S., et al.: Airway deposition of extrafine inhaled triple therapy in patients with COPD: a model approach based on functional respiratory imaging computer simulations. Int J Chron Obstruct Pulmon, 2020, 15, s. 2433–2440. 

12 Smolensky, M. H. – Lemmer, B. – Reinberg, A. E.: Chronobiology and chronotherapy of allergic rhinitis and bronchial asthma. Adv Drug Deliv Rev, 2007, 59, s. 852–882. 

13 Burioka, N., et al.: Asthma: Chronopharmacotherapy and the molecular clock. Adv Drug Deliv Rev, 2010, 62, s. 946–955. 

14 Marceau, C. – Lemière, C. – Berbiche, D., et al.: Persistence, adherence, and effectiveness of combination therapy among adult patients with asthma. J Allergy Clin Immunol, 2006, 118, s. 574–581. 

Článek byl uveřejněn v časopise ACTA MEDICINAE, 2022, roč. 11, č. 17 Kazuistiky, str. 42–47; www.actamedicinae.cz