Funkční trojkombinace v inhalačním systému NEXThaler
Fixní trojkombinace inhalačního kortikosteroidu, dlouhodobě působícího anticholinergika (LAMA) a dlouhodobě působícího β2-agonisty (LABA) prokázala účinnost jak v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), tak i v případě bronchiálního astmatu (AB). U obou nemocí má tato léčebná modalita velký potenciál v prevenci vzniku exacerbací a tím vede ke zlepšení kvality života a celkové prognózy pacientů. Pro optimální účinnost je nutná správná aplikace, která zaručí distribuci léčiva do cílových oblastí. Přibývá důkazů, že inhalační systémy nejsou rovnocenné, z nabídky je nutné volit s ohledem na potřeby nemocného. Současně je nezbytné pacienta důkladně poučit o inhalační technice. Inhalační systém NEXThaler nabízí několik výhod: ultrajemná velikost částic zabezpečí distribuci léčiva do periferie, nízká nádechová rychlost umožní správnou inhalaci i pacientům s nízkými plicními funkcemi a odpadá potřeba koordinace nádechu a aktivace inhalátoru ve srovnání se systémy metered dose inhaler. Nyní je již dostupné i použití fixní trojkombinace IKS/LAMA/LABA v tomto inhalačním systému, což spojí výhody účinné medikace s možností jejich optimální aplikace.
Fixní trojkombinace IKS/LAMA/LABA má svoje místo v léčbě nemocí s bronchiální obstrukcí. Je dostatek důkazů pro použití této terapie jak v léčbě astmatu, tak i v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).
V případě bronchiálního astmatu je jeho použití oprávněné u pacientů s nedostatečnou kompenzací nemoci na střední dávce IKS v kombinaci s LABA. O významu anticholinergika jako add-on léčby u astmatu je dostatek důkazů.
Studie PrimoTinA [1] prokázala na 912 pacientech efekt přidání LAMA ke střední dávce IKS s LABA (redukce počtu exacerbací o 21 % a navýšení objemu usilovně vydechnutého vzduchu za první vteřinu výdechu – FEV1 – o průměrných 99 ml). Obdobné výsledky potvrdily navazující studie [2], stejně tak systematická review Kewa et al. [3] prokazuje účinnost přidání LAMA do kombinace IKS/LABA, a to zejména v redukci užívání systémových glukokortikoidů a záchranné medikace.
Glykopyronium (G) je zástupce LAMA, v dávce od 40 µg vykazuje účinnost až 24 hodin [4]. Jeho efektivitu v léčbě těžkého astmatu prokazují studie TRIMARAN a TRIGGER [5]. Srovnávaly účinnost fixní dvojkombinace IKS/LABA a IKS/LAMA/LABA (fixní ultrafine trojkombinace v metered dose inhaleru – MDI) u pacientů s těžkým astmatem pod nedostatečnou kontrolou. Studie TRIMARAN použila středně vysokou dávku IKS (beklometason dipropionát – BDP – a formoterol furoát – FF) ve srovnání s kombinací BDP, FF a glykopyronia (G).
Studie TRIGGER použila vysokou dávku IKS, navíc zahrnovala rameno s tiotropiem ve volné trojkombinaci IKS/LABA + LAMA. Jejich zásadním závěrem je, že fixní trojkombinace IKS/LAMA/LABA snižuje počet středně těžkých a těžkých exacerbací (o 15 % ve studii TRIMARAN, ve studii TRIGGER snížení počtu těžkých exacerbací o 23 %). Současně je tato léčba efektivní pro zlepšení plicních funkcí, navýšení FEV1 oproti IKS/LABA ve 26. týdnu bylo o 57 ml ve studii TRIMARAN a 73 ml ve studii TRIGGER. Nebyly zaznamenány signifikantní rozdíly ve výskytu závažných nežádoucích účinků (NÚ). Studie TRIGGER navíc prokázala non-inferioritu fixní kombinace BDP/FF/G ve srovnání s volnou trojkombinací BDP/FF + tiotropium.
V případě léčby CHOPN je nepochybně základem léčby LAMA, eventuálně fixní kombinace LAMA/LABA. IKS mají ale jednoznačně svoje místo u pacientů s překryvem s bronchiálním astmatem a u pacientů s častými exacerbacemi. Dle aktuálně platných doporučených postupů Globální iniciativy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (GOLD) je indikováno použití režimů obsahujících IKS u pacientů s jednou těžkou exacerbací (vedoucí k nutnosti hospitalizace) či dvěma a více středně těžkými exacerbacemi za rok [6].
TRILOGY, TRINITY a TRIBUTE [7, 8] byly 52týdenní dvojitě zaslepené multicentrické studie, které hodnotily efektivitu a bezpečnost fixní kombinace BDP, FF a G. Všechny jmenované studie hodnotily symptomatické pacienty s anamnézou alespoň jedné středně těžké až těžké exacerbace v předchozím roce a FEV1 pod 50 % předpokládaných hodnot. Ve studii TRILOGY bylo v případě léčby trojkombinací BDP/FF/G prokázáno snížení středních či vážných exacerbací o 23 % ve srovnání s IKS/LABA (BDF/FF), ve studii TRINITY bylo prokázáno snížení počtu exacerbací o 20 % ve srovnání s tiotropiem, v případě TRIBUTE pak 15% snížení počtu exacerbací oproti léčbě LABA/LAMA (indakaterol/glykopyronium –
IND/G). Navíc výsledky post hoc analýzy zmiňovaných studií ukazují na signifikantní efekt léčby kombinací BDP/FF/G na snížení počtu středně těžkých až těžkých exacerbací u pacientů s jedinou středně těžkou exacerbací v průběhu posledních 12 měsíců [7]. Efekt léčby byl konzistentní – redukce o 23 % ve srovnání s BDP/FF (TRILOGY), o 22 % oproti tiotropiu (TRINITY) a o 23 % oproti IND/G (TRIBUTE).
Je však nutno zdůraznit, že u pacientů s CHOPN inhalační glukokortikoidy nejsou bez současného podávání LAMA dostatečně efektivní. Tyto výsledky potvrdila i novější studie TRIVERSYTI [9], jež srovnávala BDP/FF/G (MDI) s BDP/FF u pacientů s CHOPN splňujících podmínky FEV1 pod 50 % a historie akutní exacerbace v posledních 12 měsících. Léčba fixní trojkombinací redukovala počet akutních exacerbací o 43 % a současně vedla k navýšení postbronchodilatační hodnoty FEV1 o 113 ml. Výskyt NÚ byl srovnatelný a závažné NÚ byly v obou skupinách zřídkavé.
TRICOP [10] byla real-life studie, která hodnotila snášenlivost, plicní funkce a výskyt exacerbací u pacientů s různými stadii CHOPN a s různou předchozí medikací (IKS/LABA, IKS/LABA+LAMA, LABA/LAMA). Přes rozdílnost, která se vyskytuje i u skutečných pacientů, byla potvrzena efektivita BDP/FF/G (MDI). Průměrný nárůst FEV1 oproti počátečním hodnotám byl po 52 týdnech 100 ml, pokles bodů v dotazníku CAT byl průměrně o 7,2 bodu. V období 12 měsíců před randomizací mělo 63 % pacientů akutní exacerbaci. Během studie to bylo pouze 37 % z nich, redukce počtu středně těžkých exacerbací byla o 57,4 % a těžkých exacerbací po intervenci o 27,3 %. Výskyt NÚ byl nízký a po ukončení studie v zahájené medikaci pokračovalo 93,7 % pacientů.
Lze tedy shrnout, že glykopyronium ve fixní trojkombinaci s IKS a LABA má význam v léčbě pacientů s bronchiálním astmatem i chronickou obstrukční plicní nemocí. Má potenciál pro zlepšení kvality života i snížení rizika exacerbací a tím i mortality.
Volba inhalačního systému
Efektivní aplikace inhalačního léčiva je nesmírně důležitá jak v léčbě AB, tak i CHOPN [11]. Jsou dostupné desítky kombinací inhalačních systémů a účinných látek. Podle dostupných dat v Evropě převažuje preskripce inhalačních systémů metered dose inhaler (principiálně tlaková lahvička s léčivem; MDI; 47,5 %), následovaných inhalačními systémy se suchým práškem (dry powder inhalers; DPI; 39,5 %), nebulizační podávání volili lékaři v 13 % preskribovaných inhalačních léčiv [12].
Nejdůležitější faktory ovlivňující výběr inhalačního systému představují maximální rychlost nádechu, kterou je pacient schopen vyvinout, a schopnost koordinovat nádech s aplikací léčiva. U pacientů s vrcholovou rychlostí nádechu pod 35 l/min nejsou vhodné systémy na principu DPI. MDI systémy mohou bez použití spaceru přinášet problémy s koordinací aplikace a nádechu zejména u starších nemocných [11]. Další nevýhodou MDI je nutnost použití hnacího plynu. Obvykle jsou používány halogenderiváty uhlovodíků (hydrofluoroalkan, méně chlorofluorocarbon).
Inhalační systém NEXThaler se zde řadí mezi DPI, s kterými má společnou snadnou koordinaci pacient–inhalátor. Aktivace je jednoduchá a intuitivní (odklopení víčka inhalátoru do krajní polohy). Posléze pacient stejně jako u jiných inhalačních systémů vydechne mimo inhalátor a následuje hluboký nádech z inhalátoru. Zde je nutno zdůraznit, že oproti jiným DPI je optimální nádechová rychlost pouze 35 l/min, což představuje přibližně 50% požadavek než většina používaných DPI systémů. Umožňuje tedy aplikaci léčiva i u pacientů s nižšími plicními funkcemi, tj. je použitelný i u pacientů s nižšími plicními objemy a těžkou bronchiální obstrukcí.
Další postup inhalace (zadržení dechu po dobu několika vteřin a vypláchnutí úst a uzavření krytu inhalátoru) se neodlišuje od jiných inhalačních systémů. Jeho výhodou je indikátor počtu dávek, který umožňuje pacientovi mít přehled ohledně své léčby, a kliknutí, které následuje při správně provedeném nádechu, které pacientovi dává zpětnou vazbu o efektivní inhalaci.
Efektivita inhalačního podávání léků byla prokázána in vitro i in vivo. Podle in vitro studie Buttiniho et al. [14] tento systém podává konzistentní dávku léčiva při nádechových objemech 2 i 4 litry a průtocích 30, 40, 60 a 90 l/min. Oproti jiným inhalačním systémům byl NEXThaler jediný, u nějž nebylo množství získaného léčiva závislé na objemu ani průtoku během inhalace. Výsledky byly potvrzeny in vivo ve studii Virchowa et al. [15], který prokázal scintigraficky vysokou a konzistentní efektivitu inhalačního podání léčiva inhalačním systémem NEXThaler. Plicní depozice dosahovala 54,9–56,2 %, poměr léčiva deponovaného centrálně oproti depozici periferní dosahoval 1,23–2,02, co značí vyšší depozici léčiva v periferní části plic. Výsledky byly konzistentní u zdravých nemocných, pacientů s CHOPN i AB.
Inhalační systém NEXThaler navíc produkuje částice velikosti ultrafine, což je neopomenutelná výhoda. Preparáty s velikostí částic pod 2 µm (ultrafine) vykazují lepší depozici léčiva v periferních dýchacích cestách [16]. Je redukováno ulpívání částic v oblasti orofaryngu, což snižuje systémové NÚ [16].
V případě AB byla u inhalačních systémů s ultrafine velikostí částic prokázána vyšší účinnost dosažení kontroly nad astmatem, snížení počtu exacerbací i možnost snížení podávané dávky IKS [17]. Redukován je i výskyt závažných infekčních komplikací, jako jsou pneumonie [18].
Head-to-head srovnání NEXThaler s MDI provedla studie TRI-D [19], jednalo se o pacienty s CHOPN. Tato studie měla poměrně komplikovaný design. První 2 týdny měli všichni pacienti shodně terapii BDP/FF, posléze následovala studijní perioda 1 (4 týdny), kde byli randomizací rozděleni do tří skupin – BDP/FF/G ve formě MDI, BDP/FF/G cestou NEXThaler a BDP/FF MDI. Následovala vymývací perioda 2 týdnů, kdy všichni pacienti užívali BDP/FF MDI. Posléze následovala studijní perioda 2 – randomizace stejným principem jako studijní perioda 1. Po ní byla začleněna poslední vymývací perioda 2 týdnů BD/FF MDI a poté studijní perioda 3 opět analogicky jako periody 1 a 2.
Studie potvrdila superioritu BDP/FF/G (cestou MDI i DPI NEXThaler) oproti BDP/FF jak v efektu na FEV1, tak i snížení počtu akutních exacerbací. Současně byla potvrzena non-inferiorita BDP/FF/G inhalačním podáním NEXThaler ve srovnání s MDI preparátem (v efektu na plicní funkce i výskyt exacerbací). Výskyt NÚ léčby byl nízký ve všech studijních ramenech.
Závěr
Fixní trojkombinace BDP/FF/G prokázala účinnost v léčbě těžkého astmatu i u indikovaných pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí. Účinné látky ale musejí být efektivně inhalovány, aby došlo k jejich správné distribuci. Nyní je tato kombinace dostupná i v inhalačním systému NEXThaler. Tento inhalační systém je jednoduchý pro použití, nevyžaduje vysokou nádechovou rychlost a navíc produkuje ultrafine částice. Představuje tak možnost zlepšit kvalitu života i prognózu pacientů s nemocemi s bronchiální obstrukcí.
Nyní je již dostatek důkazů o účinnosti a bezpečnosti této léčby u pacientů s CHOPN (studie TRI-D). Současně probíhají i studie testující podávání fixní trojkombinace BDP/FF/G v inhalačním systému NEXThaler u bronchiálního astmatu, dá se však očekávat, že výsledky budou velmi příznivé.
Literatura také na www.actamedicinae.cz/literatura
Literatura
1 Kertsjens, H. A. M. – Engel, M. – Dahl, R., et al.: Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med, 2012, s. 1198–1207.
2 Kerstjens, H. A. M. – Casale, T. B. – Bleecker, E. R., et al.: Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials. Lancet Respir Med, 2015, s. 367–376.
3 Kew, K. M. – Dahri, K.: Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) added to combination long-acting beta-2-agonists and inhaled corticosteroids (LABA/IKS) versus LABA/ICS for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev, 2016, CD011721.
4 Walker, F. B. – Kaiser, D. L. – Kowal, M. B., et al.: Prolonged effect of inhaled glycopyrrolate in asthma. Chest, 1987, 91, s. 49–51.
5 Virchow, J. C. – Kuna, P. – Paggiaro, P., et al.: Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two double-blind, parallel-group, randomised, controlled phase 3 trials. Lancet, 2019, 394, s. 1737–1749.
6 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease: Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Dostupné z: https://goldcopd.org, vyhledáno 14. 5. 2022.
7 Papi, A. – Vestbo, J. – Fabbri, L. M., et al.: Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (tribute): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet, 2018, 391, s. 1076–1084.
8 Singh, D. – Fabbri, K. M. – Corradi, M., et al.: Extrafine triple therapy in patients with symptomatic COPD and history of one moderate exacerbation. Eur Respir J, 2019, 1, 53, 1900235.
9 Zheng, J. – Baldi, S. – Zhao, L., et al.: Efficacy and safety of single-inhaler extrafine triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting beta2 agonist in eastern Asian patients with COPD: the TRIVERSYTI randomised controlled trial. Respir Res, 2021, 22, s. 90.
10 Marth, K. – Renner, A. – Pohl, W.: TRICOP – A real-world effectiveness study with a single-inhaler extrafine triple therapy over 52 weeks in Austrian patients with COPD. Respir Med, 2021, 182, s. 106398.
11 Usmani, O. S.: Choosing the right inhaler for your asthma or COPD patient. Ther Clin Risk Manag, 2019, 15, s. 461–472.
12 Lavoroni, F. – Corrigan, C. J. – Barnes, P. J., et al.: Aerosol Drug Management Improvement Team. Retail sales of inhalation devices in European countries: so much for a global policy. Respir Red, 2011, 105, s. 1099–1103.
13 Ghosh, S. – Ohar, J. A. – Bradley Drummond, M.: Peak inspiratory flow rate in chronic obstructive pulmonary disease: implications for dry powder inhalers. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv, 2017, 30, s. 381–387.
14 Buttini, F. – Brambilla, G. – Copelli, D., et al.: Effect of flow rate on in vitro aerodynamic performance of NEXThaler in comparison with Discus and Turbohaler dry powder inhlaers. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv, 2016, 29, s. 167–178.
15 Virchow, J. C. – Poli, G. – Herpich, C., et al.: Lung deposition of the dry powder fixed combination beclometasone dipropionate plus formoterol fumarate using NEXThaler device in healthy subjects, asthmatic patients, and COPD patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv, 2018, 31, s. 269–280.
16 Usmani, O. S.: Treating the small airways. Respiration, 2012, 84, s. 441–453.
17 Sonnappa, S. – McQueen, B. – Postma, D. S., et al.: Extrafine versus fine inhaled corticosteroids in relation to asthma control: a systematic review and meta-analysis of observational real-life studies. J Allergy Clin Immunol Pract, 2018, 6, s. 907.e7–915.e7.
18 Sonnappa, S. – Martin, R. – Israel, E., et al.: Respiratory Effectiveness Group, Small Airways Study Group. Risk of pneumonia in obstructive lung disease: a real-life study comparing extra-fine and fine-partlicle inhaled corticosteroids. PLoS One, 2017, 12, e0178112.
19 Beeh, K. M. – Kuna, P. – Corradi, M., et al.: Comparison of dry-powder inhaler and pressurized metered-dose inhaler formulations of extrafine beclomethasone dipropionate/formoterol fumarate/glycopyrronium in patients with COPD: The TRI-D randomized controlled trial. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2021, 16, s. 79–89.
Kontakt
MUDr. Samuel Genzor, Ph.D. | Klinika plicních nemocí a TBC FN a LF Univerzity Palackého | I. P. Pavlova 6, 779 00 Olomouc | e-mail: samuel.genzor@fnol.cz
Článek byl uveřejněn v časopise ACTA MEDICINAE, 2022, roč. 11, č. 9 Pneumologie, str. 80–83; www.actamedicinae.cz
