Extra-fine formulace inhalačního kortikosteroidu beklometason dipropionát ve fixních kombinacích

Extra-fine formulace inhalačního kortikosteroidu beklometason dipropionát ve fixních kombinacích

Extra-fine formulation of inhaled corticosteroid beclomethasone dipropionate in fixed combinations

TOMÁŠ SLISZ, Alergologie a klinická imunologie, GENNET, 1. LF UK v Praze, PETRA ŠALAMÚNOVÁ, Medical Affairs, Chiesi CZ, Praha

SOUHRN

Díky novým technologiím a vyššímu důrazu kladenému na bezpečnostní profil léčiv dochází
k postupnému zlepšování lékových forem, což je také případ inhalačního kortikosteroidu beklometason dipropionátu, kdy jeho extra-fine formulace vede v klinické praxi ke snížení jeho nominální dávky až 2,5krát. Článek podrobněji popisuje dopady této transformace ve fixních kombinovaných přípravcích, tj. depozici extra-fine částic v centrální i periferní části plic, nižší systémovou expozici a v neposlední řadě taky pozitivní vliv u skupiny pacientů s astmatem, CHOPN a snížení rizika výskytu pneumonie.

Klíčová slova: beklometason dipropionát, extra-fine částice, inhalační kortikosteroid, beklometason-17-monopropionát, formulace léčiva, depozice léčiva

SUMMARY

Thanks to advancements and increased emphasis on the safety profile of medications, there is a gradual improvement in the development of pharmaceutical forms. One such change has been implemented in the inhaled corticosteroid beclomethasone dipropionate, resulting in
a 2.5× reduction in its nominal clinical dose. The article provides a detailed description of the effects of this transformation in fixed combination preparations, i.e., the deposition of extra-fine particles in both the central and peripheral parts of the lungs, lower systemic exposure, and, last but not least, the positive impact on patients with asthma, COPD, and a reduced risk of pneumonia.

Key words: beclomethasone dipropionate, extra-fine particles, inhaled corticosteroid, beclomethasone-17-monopropionate, drug formulation, drug deposition

Úvod

Beklometason dipropionát (BDP) se dle ATC klasifikace řadí do farmakoterapeutické skupiny R03B – jiná inhalační léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest – glukokortikoidy (R03BA). ATC kód BDP je R03BA01 a jedná se o inhalační kortikosteroid (IKS). BDP vykazuje protizánětlivý účinek a po inhalačním podáním do plic společně s formoterolem nebo i glykopyroniem vede k redukci symptomů a snížení výskytu exacerbací u pacientů trpících astmatem a/nebo se středně závažnou až závažnou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). S vyvíjejícími se možnostmi a s rozvojem nových inhalačních systémů a propelantů došlo k modifikaci formulace BDP do extra-fine částic, což vedlo ke snížení dávky této molekuly 2,5krát ve fixních kombinovaných přípravcích. Tento článek popisuje bližší pohled
na farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti extra-fine formulace BDP, klinické dopady na populaci pacientů s astmatem a CHOPN (1).

Jak ovlivňuje extra-fine formulace BDP jeho fyzikální vlastnosti ve fixních kombinacích a jak je to prospěšné pro klinickou praxi BDP je jednou z dlouhodobě ověřených molekul ze skupiny inhalačních kortikosteroidů, ale k jejímu vzkříšení napomohla změna hnacího plynu v aerosolových dávkovačích (2). Změna plynu z chlorofluorokarbonu (CFC) na hydrofluoroalkan 134a (HFA) umožnila mimo jiné také produkci menších částic léčivých látek(3). Jednou z možností, jak zlepšit biologickou dostupnost léčiva – v tomto případě BDP v kombinaci s formoterolem fumarátem (F) – je jeho formulace do extra-fine částic (4). Velikost částic se uvádí jako střední hmotnostní aerodynamický průměr částic – mass median aerodynamic diameter (MMAD). Jinými slovy to znamená, že 50 % částic v aerosolu má menší velikost, než je uvedený MMAD a 50 % částic má větší velikost než MMAD. Velikost částic a následné množství inhalované dávky do plic je ovlivněno použitou technologií, inhalačním systémem a složením aerosolu (čili účinnými a pomocnými látkami rozpuštěnými v HFA 134a). Klasické inhalační systémy produkují částice v rozmezí 2–5 μm, avšak inovativním postupem mohou být produkovány i částice ve velikosti pod 2 μm. Částice s velikostí pod 2 μm (extra-fine částice) lépe pronikají i do užších dýchacích cest a dosahují až periferních částí plic (5). Konkrétně BDP/F s glykopyroniem (G) ve fixní kombinaci, disponuje velikostí částic 1,1 μm. U BDP to způsobuje lepší plicní depozici, a proto došlo k úpravě dávkování (6). Díky formulaci BDP/F (nebo i v kombinaci s glykopyroniem) do extra-fine částic byla dávka BDP snížena z 250 μg (BDP v CFC pMDI) na 100 μg, což vedlo ke snížení množství kortikosteroidu a také snížení jeho systémového vstřebávání (6,7).

Farmakodynamický profil extra-fine BDP ve fixních přípravcích s formoterolem BDP je proléčivo a ke konverzi na aktivní účinnou látkou je zapotřebí enzymu esterázy, která se vyskytuje také v plicní tkáni. Po inhalaci pak probíhá intenzivní proměna BDP na aktivní metabolit beklometason-17-monopropionát (B-17-MP), který se následně rychle absorbuje v plicích (7). Absorpce BDP/F v extra-fine částicích je 4krát rychlejší nežli klasického, non extra-fine BDP. To je způsobeno menší velikostí částic a zároveň jejich větším povrchem. Menší částice pokrývají větší povrch plic, protože se deponují v rozsáhlejších oblastech dýchacích cest, co zvyšuje absorpci/lokální účinek extra-fine BDP (1). Metabolit B-17-MP má dále přibližně 25krát vyšší afinitu ke glukokortikoidnímu receptoru než nemetabolizovaný BDP. Protizánětlivý efekt a bezpečnostní profil metabolitu B-17-MP je srovnatelný s budesonidem (7).

Jakou roli hraje vhodná formulace léčiva BDP ve fixních přípravcích a vliv na farmakokinetický profil u pacientů

Po inhalaci dávky dochází ke 4krát rychlejší proměně extra-fine BDP/F na aktivní metabolit B-17-MP (1). Plicní proměna BDP/F na B-17-MP je esenciální pro lokální protizánětlivý účinek (7). Metabolit B-17-MP v extra-fine částicích měl naměřenou cmax o 19 % nižší v plazmě, v porovnání s non extra-fine BDP/F při separátním inhalačním podání. Extra-fine BDP/F měl rychlejší nástup účinku – naměřený tmax u B-17-MP byl signifikantně kratší (o 1,17 hodiny) v porovnání s non extra-fine BDP/F. Rychlejší nárůst koncentrace B-17-MP v plazmě inhalovaného v extra-fine částicích indikuje plicní absorpci. Plicní absorpce extra-fine BDP/F byla o 86 % vyšší v porovnání s non extra-fine BDP/F (měřeno jako AUC30 min), avšak systémové vystavení účinnému metabolitu B-17-MP v extra-fine částicích bylo nižší o 35 %. Tyto farmakokinetická data potvrzují, že u zdravých jedinců došlo k vyšší plicní depozici a zároveň k nižší systémové expozici při použití extra-fine BDP ve fixní kombinaci s F i za použití nižší dávky inhalačního kortikosteroidu BDP (8). Jiná studie na zdravých dobrovolnících potvrdila, že při podání extra-fine BDP/F v dávce 400 μg/24 μg byla signifikantně nižší systémová expozice účinnému metabolitu B-17-MP nežli u pacientů, kteří dostávali stejnou dávku klasického BDP/F v separátním inhalátoru (7, 9).

Rychlá clearance účinné látky po vstupu do systémové cirkulaci znamená, že se snižuje systémová koncentrace této látky a minimalizují se projevy potenciálních nežádoucích účinků u pacienta. Pro aktivní metabolit B-17-MP byla pozorována vysoká míra clearance –120 L/hod. (vypočteno při předpokladu kompletní konverze proléčiva); (10). Nebyl pozorován rozdíl v hladinách exkrece kortizolu v moči při inhalaci extra-fine BDP vs. non extra-fine BDP (8). Avšak po inhalaci extra-fine BDP/F byla výrazně méně ovlivněná hladina kortizolu v séru v porovnání s non extra-fine BDP/F při inhalaci stejné dávky. Tento výsledek také naznačuje, že inhibice hypotalamo-hypofyzární osy není výrazně ovlivněná a extra-fine BDP nevykazuje výrazný systémový účinek na hladinu kortizolu (3, 7).

Ideální profil inhalačního kortikosteroidu by měl splňovat kritéria jako rychlý nástup účinku, snížený podíl dávky v oropharyngeální oblasti, vyšší lokální působení

v plicní tkáni, ale zároveň nižší systémové působení (10). Depozice extra-fine částic v plicích pro fixní přípravky BDP/F a BDP/F/G. Již samotný souhrn údajů o přípravku (SPC) uvádí výsledky studie týkající se depozice extra-fine částic BDP/F. Ve studii byli zahrnuti zdraví jedinci, pacienti se stabilním astmatem a CHOPN. Výsledky ukázaly, že u pacientů s CHOPN se deponovalo v plicích 33 % extra-fine BDP/F z inhalované dávky, u pacientů s astmatem 31 %, a u zdravých jedinců 34 %. Plazmatické koncentrace účinného metabolitu B-17-MP byly ve všech třech skupinách srovnatelné. Extra-fine částice se tedy dostávají do plic téměř ve stejném množství u nemocných pacientů jako u zdravých. Protizánětlivý účinek je také stejný u nemocných pacientů v porovnání se zdravou skupinou dobrovolníků (1, 11). Tyto výsledky byly potvrzené ve studii, kde extra-fine BDP/F byly značeny radionuklidem a po následné inhalaci pacientem se díky scintigrafii mohla vizuálně zobrazit distribuce extra-fine částic v plicích. Nejnovější zobrazovací metoda FRI (functional respiratory imaging) ukazuje homogenní distribuci extra-fine částic v plicích s výrazným dosahem až do periferie plic. Jednotlivé složky jako IKS, LABA (long-acting β2-agonist; dlouhodobě působící β2-agonista) a LAMA (long-acting muscarinic antagonist; dlouhodobě působící muskarinový antagonista) měly ve formě extra-fine formulace následující depozici – IKS: 36 %; LABA: 37 % a LAMA: 35 %. Zvláště významná je složka IKS čili BDP, která při dopravení do malých dýchacích cest působí protizánětlivě, přičemž u pacientů s astmatem i CHOPN bylo potvrzeno poškození malých dýchacích cest, způsobené zánětem při všech stupních onemocnění. Extra-fine formulace BDP dosáhla periferie plic až 1,5krát více nežli non extra-fine IKS. Všechny léčivé látky v extra-fine formulaci dosáhly významně vyšší plicní depozice a měly vyšší dosah do periferie plic vs. non extra fine částice (12).

Extra-fine BDP – klinický efekt u pacientů s CHOPN a riziko výskytu pneumonie Metaanalýza 18 dvojitě zaslepených, kontrolovaných, randomizovaných studií ukázala, že použití IKS může zvyšovat incidenci pneumonie u pacientů s CHOPN a že typ IKS a použité dávkování má u těchto pacientů vliv na výskyt pneumonií. Pacienti léčení flutikasonem/salmeterolem měli větší riziko rozvoje pneumonie než pacienti užívající BDP/F nebo budesonid/F. Riziko vzniku pneumonie stoupalo s rostoucí dávkou inhalovaného kortikosteroidu (13). Další studie, která porovnávala odpovídající skupiny pacientů s CHOPN, čerpala data z britské databáze (počet pacientů byl 20 048; pro extra-fine BDP = 9 740; pro non extra-fine skupinu = 10 308). Extra-fine BDP/F nebo BDP/F/G v porovnání s non extra-fine flutikasonem furoátem/propionátem ve fixních přípravcích s vilanterolem nebo salmeterolem se snížilo riziko výskytu pneumonie u pacientů s CHOPN ve všech statisticky sledovaných skupinách. Kromě sníženého výskytu pneumonií při použití extra-fine formulace vs. non extra-fine byl snížen i výskyt infekcí v horních a dolních dýchacích cestách. Také bylo zvýšené riziko hospitalizací pacientů s CHOPN u non extra-fine skupiny, zejména kvůli vyšší pravděpodobnosti výskytu pneumonie (14).

Formulace BDP do extra-fine částic tedy představuje jednu z možností, jak snížit výskyt pneumonií u pacientů s CHOPN. Použití extra-fine BDP/F/G u určité skupiny CHOPN pacientů prokázalo také příznivý efekt na zlepšení plicních funkcí a redukci výskytu středně těžkých a těžkých exacerbací ve velkých registračních studiích jako TRINITY a TRILOGY. Studie zahrnovaly populaci CHOPN symptomatických pacientů s FEV1 < 50 %, poměr FEV1/FVC < 0,7 a pacienti prodělali aspoň jednu exacerbaci v posledním roce (15, 16). Extra-fine BDP – klinický efekt u pacientů s astmatem.

Retrospektivní studie, která porovnávala data z real-li-fe klinické praxe v Anglii s astmatickými pacienty uvádí, že kohorta pacientů, která byla léčená extra-fine BDP, dosáhla lepší kontroly onemocnění astmatu než kohorta pacientů léčených non extra-fine formulacemi IKS nebo IKS/LABA. Data ukazují, že bylo sníženo i používání úlevové medikace (SABA, short-acting β2-agonist; krátkodobě působící β2-agonista) a hospitalizací souvisejících s respiračním onemocněním v kohortě s extra-fine BDP. Tyto výsledky byly potvrzeny v kohortě pacientů, kterým byla nově nasazena terapie extra-fine BDP, a taky v kohortě, u které byla terapie změněna na extra-fine BDP (tak aby byla pacientům ponechána ekvivalentní dávka IKS) a zároveň užívali extra-fine BDP po dobu jednoho roku. Výskyt těžkých exacerbací nebyl signifikantně odlišný mezi uvedenými kohortami (17). Jiná studie ukázala, že u pacientů, kteří užívali extra-fine BDP ve fixní kombinaci s formoterolem, došlo k signifikantnímu zvýšení FVC (forced vital capacity) oproti skupině, která užívala non extra-fine BDP. Nebyly prokázány žádné rozdíly ve frekvenci a v tíži nežádoucích účinků mezi extra-fine a non extra-fine formulací IKS (3). Registrační studie TRIMARAN a TRIGGER dále úspěšně zavedly do terapie extra-fine fixní kombinace BDP/F/G s vysokou a střední dávkou IKS, kde z této terapie profitovali astmatičtí pacienti stupně 4 a 5 dle GINA klasifikace (18).

Závěr

Úprava BDP do extra-fine částic v různých kombinacích (s formoterolem nebo i s glykopyroniem) představuje snížení dávky BDP oproti non extra-fine BDP při zachování stejné účinnosti a bezpečnosti. Dávka extra-fine BDP ve fixních kombinacích byla zredukována 2,5krát oproti non extra-fine BDP. Extra-fine částice pod 2 μm lépe pronikají do užších dýchacích cest a dosahují až periferních částí plic, což bylo potvrzeno pomocí vizualizace scintigrafií i FRI metodou. BDP/F v extra-fine částicích poskytuje také rychlejší nástup účinku (4krát rychlejší nežli non extra-fine BDP) a současně má nižší systémové působení, což poukazuje na výhodné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti extra-fine formulace (tab. 1). Administrace inaktivního proléčiva hraje roli v možné redukci výskytu lokálních nežádoucích účinků v dutině ústní a oropharyngu, a to vzhledem k tomu, že lokálně deponované proléčivo se polkne předtím, než dojde k jeho aktivaci. Polknutá část dále podléhá inaktivaci při prvním průchodu játry. Také rychlá clearance účinné látky po vstupu do systémové cirkulace může snižovat projevy potenciálních nežádoucích účinků u pacienta. Dle dostupných studií formulace BDP do extra-fine částic, kde je redukována dávka IKS, představuje jednu z možností, jak snížit riziko výskytu pneumonií u pacientů s CHOPN. Pacienti s asthma bronchiale užívající extra-fine formulace dosahují lepší kontroly onemocnění v porovnání s pacienty léčenými non extra-fine formulacemi IKS nebo IKS/LABA. U pacientů s astmatem, ale i CHOPN je prokázáno postižení malých dýchacích cest, a proto extra-fine formulace může představovat jedno z řešení, jak lépe deponovat účinné látky v periferních částech plic (tab.1).

Tab. 1: Shrnutí farmakokinetických a farmakodynamických vlastností BDP a potenciální dopad na organismus dle studie Winkler J. et al., 2004 (10)

Prohlášení o střetu zájmů

Manuskript vznikl za finanční podpory společnosti Chiesi CZ.

LITERATURA

1. Státní ústav pro kontrolu léčiv 2023. Souhrn údajů o přípravku COMBAIR 100 mikrogramů/6 mikrogramů. Dostupné z: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0184378

2. Kašák V, Kašáková E. Inhalační systémy. Praha: Maxdorf Jessenius 2023; 184 s. 3. rozšířené vydání.

3. Paggiaro P, Nicolini G, Papi A. Extrafine beclomethasone dipropionate/formoterol hydrofluoroalkane-propelled inhaler in asthma. Expert Rev Respir Med 2008; 2:161-6.

4. Vraníková B, Gajdziok J. Biologická dostupnost léčiva a možnosti jejího ovlivňování. Čes slov Farm 2015; 2015:7-13.

5. Usmani OS, Mignot B, Kendall I, et al. Predicting lung deposition of extrafine inhaled corticosteroid-containing fixed combinations in patients with chronic obstructive pulmonary disease using functional respiratory imaging: An In Silico Study. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2021; 34:204-11.

6. Státní ústav pro kontrolu léčiv 2023. Souhrn údajů o přípravku TRIMBOW 87 mikrogramů/5 mikrogramů/9 mikrogramů. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/trimbow-epar-product-information_cs.pdf

7. Dhillon S, Keating GM. Beclometasone dipropionate/formoterol: In an HFA-propelled pressurised metered-dose inhaler. Drugs 2006; 66:1475-83.

8. Bousquet J, Poli G, Acerbi D, et al. Systemic exposure and implications for lung deposition with an extra-fine hydrofluoroalkane beclometasone dipropionate/formoterol fixed combination: Clin Pharmacokinet 2009; 48:347-58.

9. O’Connor BJ, Collarini S, Poli G, et al. Rapid effects of extrafine beclomethasone dipropionate/formoterol fixed combination inhaler on airway inflammation and bronchoconstriction in asthma: a randomised controlled trial. BMC Pulm Med 2011; 11:60.

10. Winkler J. How the lung handles drugs: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids. Proc Am Thorac Soc 2004; 1:356-63.

11. De Backer W, Devolder A, Poli G, et al. Lung deposition of BDP/Formoterol HFA pMDI in healthy volunteers, asthmatic and COPD patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23:137-48.

12. Usmani OS, Scichilone N, Mignot B, et al. Airway deposition of extrafine inhaled triple therapy in patients with COPD: A model approach based on functional respiratory imaging computer simulations. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2020; 15:2433-40.

13. Zhang Q, Li S, Zhou W, et al. Risk of pneumonia with different inhaled corticosteroids in COPD patients: A meta-analysis. COPD J Chronic Obstr Pulm Dis 2020; 17:462-9.

14. Price DB, Henley W, Cançado JED, et al. Interclass difference in pneumonia risk in COPD patients initiating fixed dose inhaled treatment containing extrafine particle beclometasone versus fine farticle fluticasone. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2022; 17:355-70.

15. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017; 389:1919-29.

16. Singh D, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016; 388:963-73.

17. Price D, Thomas M, Haughney J, et al. Real-life comparison of beclometasone dipropionate as an extrafine – or larger-particle formulation for asthma. Respir Med 2013; 107:987-1000.

18. Virchow JC, Kuna P, Paggiaro P, et al. Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two double-blind, parallel-group, randomised, controlled phase 3 trials. Lancet 2019; 394:1737-49.

MUDr. Tomáš Slisz
Alergologie a klinická imunologie GENNET, 1. LF UK v Praze,
Na Poříčí 26, 110 00 Praha
e-mail: tomas.slisz@gennet.cz

Obdrženo: 11. 9. 2024
Revidováno: 2. 1. 2025
Přijato k tisku: 15. 1. 2025

Publikované v časopise Alergie 1/2025