Fixní trojkombinace IKS/LABA/LAMA v inhalačním systému NEXThaler

Astma je heterogenní onemocnění charakterizované chronickým zánětem a variabilní obstrukcí dýchacích cest. Je odhadováno, že 30–50 % pacientů nemá astma pod úplnou kontrolou navzdory užívané léčbě inhalačními kortikosteroidy v kombinaci s dlouhodobě působícím β‐sympatomimetikem (IKS + LABA) a jejich optimální adherenci. Od roku 2019 můžeme zlepšit kontrolu středně těžkého a těžkého astmatu přidáním LAMA do kombinace IKS/LABA a od roku 2021 se v léčbě astmatu objevují fixní trojkombinace IKS/LABA/LAMA dle GINA 2021.

Klíčová slova: astma bronchiale, IKS, LABA, LAMA.

Astma bronchiale je zánětlivé onemocnění, které se může projevit určitým fenoty‐ pem jako alergický eozinofilní zánět, nealergický eozinofilní zánět nebo neutrofilní zánět. U pacientů s těžším stupněm astmatu má fenotypizace význam hlavně kvůli možnosti nasazení biologické léčby. Avšak pacienti s lehčími formami astmatu, kterých je přes 90 %, můžou profitovat ze stejné inhalační léčby a není nutné u nich cílit na konkrétní fenotyp astmatu. Hlavním cílem terapie je dostat onemocnění pod kontrolu a předcházet výskytu exacerbací.
Klasifikace závažnosti astmatu vychází z doporučení GINA (Global Initiative for Asthma) (1), kde je popsána také doporučená terapie jednotlivých stupňů astmatu. Personalizovaná léčba astmatu se upravuje na základě neustálého cyklu hodnocení stavu pacienta, léčby a kontroly pacientovy odpovědi jak v kontrole symptomů, tak v budoucím riziku (exacerbací a vedlejších účinků léčby) a osobních preferencí pacienta.
Základní novinkou u léčby lehčích forem astmatu je, že inhalační kortikosteroidy (IKS) se doporučují použít již v léčbě pacientů s intermitentním astmatem. Dle aktuálních doporučení by se při intermitent‐ ním astmatu měla jako úlevová léčba pou‐ žívat kombinace formoterolu fumarátu (FF) s nízkou dávkou IKS. Jako alternativní úlevovou léčbu je možné použít inhalační krátce působící β‐sympatomimetikum (SABA), ale pacienty je důležité upozornit, aby zároveň užívali tento lék s nízkou dávkou IKS. V rámci aktualizace doporučení GINA nadále nedoporučuje léčbu astmatu u dospělých a adolescentů pouze SABA. Základem schématu stupňovité léčby astmatu je práce s dávkou IKS a jejich kombinacemi s dalšími léky, hlavně bronchodilatačně působícími.
Kvůli zmíněnému zastoupení nekontrolovaných pacientů na terapii IKS + LABA došlo k zavedení další složky do terapie astmatu, a to dlouhodobě působícího anticholinergika (LAMA). Již na stupni 4 dle GINA se doporučuje přidání LAMA do terapie astmatu, když je pacient na středných dávkách IKS. Při stupni 5 dle GINA je doporučeno přidání LAMA k terapii IKS + LABA, a současně zvážit navýšení dávky IKS.

Role parasympatiku a klinických projevů astmatu ovlivněných tímto systémem hodnotila studie TALC na 210 pacientech. Výsledky ukazují, že až 44 % astmatiků má pozitivní bronchodilatační test po podání anticholinergika ipratropia a 10 % pacientů reaguje pouze na ipratropium (2).
Cholinergní receptory mají vyšší zastoupení v centrálních dýchacích cestách, zatímco adrenergní receptory se nachází hlavně v periferních dýchacích cestách. Ovlivněním obou typů receptorů můžeme dosáhnout lepšího bronchodilatačního účinku u pacientů s astmatem. Tonus parasympatiku se zvyšuje nad ránem, což vysvětluje noční potíže a zhoršení astmatu v brzkých ranních hodinách u těchto pacientů. Ve studiích bylo potvrzeno, že cholinergní receptory se nacházejí i na epiteliálních buňkách a buňkách imunitního systému (3, 4). Z toho vychází předpoklad, že anticholinergika blokují uvolňování acetylcholinu i na tomto typu buněk, což vede k ovlivnění produkce hlenu a zánětů v dýchacích cestách při astmatu.
Dle studie Peters et al., 2010 (5) podání tiotropia zlepšuje plicní funkce, kvalitu života a snižuje počet exacerbací u astmatických pacientů v porovnání s dvojnásobnou dávkou IKS. Je proto doporučeno přidat LAMA u pacientů s těžkým astmatem a s nedostatečně kontrolovaným astmatem bez ohledu na jejich fenotyp. Podobné výsledky jako s tiotropiem byly prokázány ve studiích s přidáním glykopyrronia, kde došlo ke zlepšení plicních funkcí u pozorovaných pacientů (6). To vedlo k vývoji nových léků jako fixní trojkombinace glykopyrronia s IKS + LABA.
Dále také studie Trimaran a Trigger hodnotily přidání glykopyrronia bromidu (G) do fixní kombinace beklometason dipropionát/ formoterol fumarát (BDP/FF), kde byla troj‐ kombinace porovnávána s fixní dvojkom‐ binací BDP/FF. Rozdíl ve studiích byl, že ve studii Trigger byla použita vysoká dávka IKS a ve studii Trimaran střední dávka IKS. Studie Trigger zahrnovala ještě třetí rameno, ve kterém byli pacienti léčeni volnou kombinací BDP/FF plus tiotropium. Po přidání glykopyrronia do terapie astmatu došlo ke zlepšení plicních funkcí v parametru FEV1 a redukci počtu exacerbací (studie Trimaran i Trigger). Ve studii Trigger byly výsledky fixní trojkombi‐ nace BDP/FF/G srovnatelné s volnou trojkombinací BDP/FF plus tiotropium (7). Post hoc analýza těchto studií potvrzuje, že fixní trojkombinace měla význam pro zlepšení plicních funkcí FEV1 a také na redukci počtu exacerbací u sledovaných pacientů. Poolované vý‐ sledky analýz ukazují, že k výraznému zlepšení došlo u pacientů bez ohledu na počet eozinofilů v periferní krvi; signifikantní zlepšení bylo pozorováno u pacientů s vyšším počtem eozinofilů vlivem navýšení IKS. U pacientů s vyšší bronchodilatační odpovědí (> 400 ml) bylo potvrzeno signifikantní snížení počtu exacerbací v obou studiích (8, 9).

Obr. 2. Zlepšení plicních funkcí a snížení počtu exacerbací u astmatických pacientů ve studii TRIMARAN a TRIGGER (7)

Kazuistika 1

Pacientka 67 let s alergickým astmatem, která má manifestaci astmatu od 15 let, nekuřačka (pouze krátce v mládí). Vykazuje polyvalentní alergie na peniciliny, tetracykliny, makrolidy, Biseptol, Procain, Ibuprofen a citrusy. Také má četné komorbidity jako arteriální hypertenzi, diabetes mellitus 2. typu, hypotyreózu a artrózu nosných kloubů. Na oddělení byla hospitalizována pro pneumonii a v posledních letech měla zaznamenané časté recidivující respirační infekce. Byla léčena střední dávkou IKS (BDP/FF). Dle časové osy pacientka vykazovala četné exacerbace s nutností podání systémových kortikosteroidů; 2–3 exacerbace/rok. V roce 2015 bylo do terapie přidané tiotropium (volná kombinace s BDP/FF) a počet exacerbací se v průběhu dalších let výrazně snížil. V roce 2019 byla pacientka znovu přijata s exacerbací a nasazeny systémové kortikosteroidy. Po stabilizaci pacientky byla následně navýšena dávka IKS a nadále používáno anticholinergikum ve volné kombinaci.

Kazuistika 2

Pacientka 67 let, letitá kuřačka (40 balíčkoroků), bez prokázaných alergií. Odeslána byla na plicní oddělení kvůli respiračnímu selhání v úvodu do anestezie před ortopedickou operací kyčelního kloubu (TEP). Dříve jí na jiném pracovišti byla diagnostikována chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), pacientka nastavena na terapii LAMA + LABA. Při následné kontrole měla výrazně zvýšené ventilační hodnoty – Tiffeneaův index se zvedl nad 70 % a stále se drží nad touto hranicí, což vylučuje diagnózu CHOPN. Proto byla diagnóza překlasifikována na astma bronchiale a adekvátně upravena léčba – nasazení fixního preparátu IKS + LABA (BDP/FF). Po dvou letech stabilního stavu se u pacientky vyskytla exacerbace, která vedla k přidání glyko‐ pyrronia do léčby ve formě fixní trojkombinace, a poté došlo ke stabilizaci onemocnění astmatu.
V současné době máme k dispozici v léčbě středně těžkého a těžkého astmatu fixní trojkombinace BDP/FF/G nebo kombinace indakaterolu/glykopyrronia/mometaso‐ nu, případně volná kombinace IKS + LABA s tiotropiem. Fixní trojkombinaci BDP/FF/G je možné použít již od středních dávek IKS, při‐ čemž kombinaci indakaterolu/glykopyrronia/ mometasonu a volnou kombinaci IKS + LABA s tiotropiem je možné nasadit až od vysokých dávek IKS u pacientů, kteří prodělali alespoň jednu exacerbaci v posledním roce. Závěrem je důležité zdůraznit, že dlouhodobě působící anticholinergika mají své opodstatněné místo v terapii astmatu. Před jejich nasazením je u astmatiků také nutná revize správné inhalační techniky, kontrola adherence k léčbě a počet dávek použité úlevové medikace/den. Fixní trojkombinace v jednom léčivém přípravku – inhalátoru zlepšuje adherenci pacientů k terapii, kontrolu onemocnění astmatu, jejich plicní funkce i výskyt exacerbací.

LITERATURA
1. GINA 2021, https://ginasthma.org/wp‐content/uploads/ 2021/05/GINA‐Main‐Report‐2021‐V2 WMS.pdf, access 23. 03. 2022.
2. Peters SP et al. Predictors of response to tiotropium ver‐ sus salmeterol in asthmatic adults. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;132:1068‐1074.e1.
3. Gosens R, Gross N. The mode of action of anticholinergics in asthma. Eur. Respir. J. 2018;52:1701247.
4. Matsuyama T et al. Long‐acting muscarinic antagonist regulates group 2 innate lymphoid cell‐dependent airway eosino‐ philic inflammation. Allergy all.14836. 2021. doi:10.1111/all.14836. 5. Peters SP et al. Tiotropium Bromide Step‐Up Thera‐ py for Adults with Uncontrolled Asthma. N. Engl. J. Med. 2010;363:1715–1726.
6. Paggiaro P et al. Efficacy and safety of inhaled extrafine glycopyrronium bromide (GB) in patients with uncontrolled asthma. 1.
7. Virchow JC et al. Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two double‐blind, parallel‐group, randomised, controlled pha‐ se 3 trials. The Lancet 2019;394:1737–1749. doi: 10.1016/S0140‐ 6736(19)32215‐9.
8. Singh D et al. Extrafine triple therapy in patients with asthma and persistent airflow limitation. Eur. Respir. J. 2020;56:2000476. 9. Singh D et al. Determinants of response to inhaled extrafi‐ ne triple therapy in asthma: analysesof TRIMARAN and TRIG‐ GER. Respir. Res. 2020;21:285.

Na základě přednášky MUDr. Evy Volákové (Klinika plicních nemocí a tuberkulózy, Fakultní nemocnice Olomouc) zpracovala MUDr. Eva Gavendová.